神经氨酸酶抑制剂—紫檀素的合成及其结构改造

'尚义々）寸料變ＯＣＫＡＮ’ＵＮＩＶｉ；民ｓｒｒ丫ＯＦＯＵＮＡ硕±学位论文ＭＡＳＴＥ民ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ神经氨酸酶抑制剂一－紫檀素的合成论文题目：及其结构改造ｒａｍ—Ｔｈｅｓｎ化ｅｓｉｓｏｆｎｅｕｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｈｏｒｓｙ英文题目：Ｐ化ｒｏｃａｒｐｉｎａｎｄｉｔｓｓ仕ｕｃ化ｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，作者：黄庆云指导教师：李明教授学位类别：全日制学术学位药物化学专业名称：研究方向：药物合成化学ｉＩ 谨从此论文献给 神经氨酸酶抑制剂—紫檀素的合成及其结构改造饼川）学位论文答辩日期：指导教师签字：：答辩委员会成员签字 独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除Ｔ文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得（注：如没有其他需要特别声明的一，本栏可空）或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我同工作的同志对本研充所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：口ｆ月〇日／学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意ｔｉｌ下事项：１、学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，化许论文被查阅和借阅。２、学校可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可＂采用影印■、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学中＂国学术期刊（光盘版）电子杂志社用于出版和编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：毛Ｕ导师签字：■■＇签字曰期ｗｗ。：ｓ年曰签字曰期；ｌｒ年４月曰／ 神经氨酸酶抑制剂一－－紫檀素的合成及其结构改造神经氨酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其结构改造摘要流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道传染病，其对人体健康的影响！Ｍ及对经济的破坏位于各种传染病之首。根据抗流感病毒药物的作用机制不同，大体上可Ｗ将其分为四大类：血凝素ｈａ抑制剂、肌昔单磯酸脱氨酶ＩＭＰＤ、（）（巧抑制剂ＲＮＡ聚合ＮＡ抑制剂一酶或核酸内切酶抑制剂Ｗ及神经氨酸酶（）。ＮＡ是种位于病毒表面的膜蛋白，它的作用是水解唾液酸残基的糖昔键，使得新生病毒能够顺一利地从宿主细胞中释放出来，在呼吸道内进步扩散。由于流感病毒ＮＡ的氨基酸序列中３０％是高度保守的，且ＮＡ抑制剂的结合位点均位于其中，使得ＮＡ抑制剂能有效作用于Ａ型与Ｂ型流感，具有广谱的抗病毒作用。一紫檀素是类具有异黄焼爾骨架的化合物，其结构特征是它由色原婉和二氨－－６ａｌｌａ位２００８Ｐ苯并巧喃在Ｃ位和Ｃ连接组成。年，ａｒｋ课题组从苦参中提取得ｌａ，．到紫檀素，发现其具有良好的神经氨酸酶抑制作用ＩＣｓｏ值达到１．４±０３６ｙＭ。一更重要的是，通过分子对接模型研究，紫檀素ｌａ与神经氨酸酶的结合位点是个新的位点一，与经典的神经氨酸酶抑制剂的活性位点存在定的差异性。因此，我们开展了紫檀素ｌａ的合成及其结构改造研巧。＂＂Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６－本论文采用合成策略，完成了紫檀素ｌａ及其５硫代类似物化＂＂―一和５－ＩｃＣ６氮杂类似物的合成。芝麻酪（第个合成子）为原料，通过探索甲基、卡基、叔Ｔ基二甲基桂基及甲横醜基等的敵哲基保护基，确定甲横醜基满＂＂足后续反应要求。横醜基保护的芝麻酪经过柳代，与丙二酸二乙醋３４Ｃ３合成（一ｕｒｔ２－子）进行价铜催化的Ｈｌ巧偶联反应，得到芳基取代的丙二酸二己醋＂Ｃ６＋Ｃ３－－合成巧后，再还原醋基得到ａ，Ｂｕｃ广１，３丙二醇化合物巧在ｎ４ＮＯＡ作一己醜化醇径基用下选择性单，接着在ＡＤＤＰ和ＰＢｕ与间甲氧基苯驗３０ａ３活下＂＂＂＂傳二个Ｃ６合成子促生Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应，得到连接的产物６７ａＣ６＋Ｃ３＋Ｃ６（合成子。６７ａ经过旧Ｘ介导的醇氧化到酸、Ｐｉｍｉｉｃｋ氧化成錢酸Ｗ及制备醜氯和）傅克醜基化关环四步反应制得异黄醜８７ａ，最后脱去甲横醜基和酸性条件下关－环］１］％，总共Ｗ６步反应的总产率得到片紫檀素ｌａ。另外，用间甲氧基苯硫、）＂＂齡３０ｂ和保护的间甲氧基苯胺３０ｃ分别代替３０ａ（Ｃ６合成子巧原料，采用与－ｌａ１１７３．４．４％相同的合成路线，分别６步和步反应，％和４的总产率得到片＞５Ｉ 神经気酸酶抑制剂一－紫檀素的合成及其结构改造硫代紫檀素化和片－５－氮杂紫檀素１Ｃ。）在完成消旋紫檀素及其类似物合成的基础上，通过运用酶催化的去对称化反应对紫檀素的对映选择性合成进行了研究。Ｗ猪族脏脂肪酶ＰＰＬ为酶催化剂，（）一－二醇化合物９４进行单乙酌化能够将２取代的１３巧，经过重结晶Ｗ％的产，８０ｅｅ－ｌａ率、％％的值得到去对称化的产物９５。参考合成片的方法，化合物９５）－－２７％的产率和２１％的ｅｅ值转化成了（ｌａ。）＂＂本论文运用Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６合成策略，完成了紫檀素ｌａ及其类似物ｌｂ和Ｉｃ，的合成，丰富了紫檀素化合物的合成方法同时，也为异黄烧爾类化合物和具有。类似骨架的天然产物的全合成提供了新的思路另外，手性合成紫檀素的尝试为一ＰＰＬ－催化的１３，，丙二醇类化合物的去对称化反应更为广泛的应用作了定探索９５％ｅｅ９５－其中特别是Ｗ的值得到的化合物，其可Ｗ作为Ｃ３位手性取代的苯并一二氨巧喃类化合物的个亚单元，从而运用到具有类似骨架的化合物的手性合成当中。关键词：ＮＡ抑制剂，紫檀素的合成，硫代紫檀素的合成，氮杂紫檀素的合成，去对称化反应１１ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及货结构改造Ｔｈｅｎｈｅｓ—ｓｔｉｓｏｆｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＰｔｅｒｏｃａｒｉｎ，ｙｐａｎｄｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎＡｂｓｔｒａｃｔＩｎｆｌｕｅｎｚａｃａｕｓｅｄｂｙｉ打ｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｉｓａｎａｃｕｔｅｒｅｓｉｒａｔｏｒｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｔｐｙｔａｋｅｓｔｈｅｆｉｒｓｔｐｌａｃｅａｍｏｎａｌｌｋｉｎｄｓｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｗｈｉｃｈｅｎｏｒｍｏｕｓｌｄｅｓｔｒｕｃｔｇｙｈｕｍａｎｈｅａｔｈａｎｃｏｔｏｄ－ｎｏｍｙｉｆｅｒｅｎｔａｃｔｉｉｓｔｔｉｆｌｕｌｄｅ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｏｎｍｅｃｈａｎｍｈｅａｎ，ｄｒｕｇｃａｎｂｅｇｅｎｅｒａｌｌｙｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｒｎｏｆｏｕｒｃｌａｓｓｅｓ：ｉｎｈ化ｉｔｏｒｏｆＨｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉ打（ＨＡ），ｉｎｈｉｂｈｏｒｏｆＩｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｄｒｏｇｅｎａｓｅｙＭＰＤＨ）ｉｎｈｉｂｋｏｒｏｆＲＮＡｐｙ，ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｏｒＥ打ｄｏ打ｕｃｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＮｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅＭＡｉｓａｍｅｍｂｒａｎｅｒｏｔｅｉ打ｌｏｃａｔｅｄｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓａｎｄａｂｌｅｔｏｃｌｅａｖｅｔｈｅｌｃｏｓｉｄｉｃｐ，ｇｙｂｏｎｄｓｏｆｓｉａｌｉｃａｃｉｄｓｔｏｒｅｌｅａｓｅｎｅｗｂｏｍｖｉｒｕｓａｗａｙｆｒｏｍｉｎｆｅｃｔｅｄｃｅｌｌｓａｎｄａｓｓｉｓｔｔｈｅｍｏｖｅｍｅ打ｔｏｆｖｒｕｓｒｏｕｔｍｕｃｕｓ．ｍｉ打ｏａｃｉｄｓｏｆｔｈｅｓｅｕｅｎｃｅｓｏｆｉｔｈｇｈｈｅＢｅｃａｕｓｅ３０％ａｑＮＡａｒｅｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅａｎｄｍｉｇｈｔｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎｂｉ打ｄｉｎｇｏｆｌｉｇａｎｄｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＮＡｈａｖｅｂ－ｅｅｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｕｓｅｄａｓｂｒｏａｄｓｅｃｔｒｕｍｄｒｕｓｔｏｃｏｍｂａｔｂｏｔｈ円ｕＡａｎｄｆｌｕＢ．ｐｇＰｌｌｔｔ：ｅｒｏｃａｒｐａ打ｓａｒｅａｃ］ａｓｓｏｆｐａｎｔｓｅｃｏｎｄａｒｙｍｅ：ａｂｏｌｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｓｋｅｌｅｔｏｎｏｆｉｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅａｎｄｃｏｍｏｓｅｄｏｆｉｈｄｂｅｎｚｏｆｕ—ｃｈｒｏｍａｎｅａｎｄｄｒｏｒａｎａｔｏｓｉｔｉｏ打ｓｏｆ，ｐｙｐＣ６ａ’ａｎｄ－ｌＣｌａ．Ｉｎ２００８Ｐａｒｋｓｒｏｕｐｉｓｏｌａ化ｄｔｅｒｏｃａｒｉｎｌａｆｒｏｍｔｅｘｔｔｏ打ｏｆ，ｇｐｐ（）：ｈｅｒａｃｉＳｏｐｈｏｒａＩ幻ｖｅｓｃｅｎｓ．ＦｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｉｅｓｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔｌａｅｘｅｒｔｓｆａｖｏｒａｂｌｅｅｎｚｍａｔｉｃＪｙ二ｉｎｈ化ｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＮＡｗｉｔｈ化ｅｖａｌｕｅｏｆＩＣ５０Ｉ．４±０．３６ｉＭ．Ｍｏｒｅｊｌｍｏｌｍｏｄｅｌｉｉｍｐｏｒｔａｎｔｙｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｌａｏｃｃｕｉｅｓｄｆｆｅｒｅｎｔｂｉｎｄｉｎ，ｇｐｇｓｉｔｅｓｆｒｏｍｔｈｏｓｅｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＮＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｗｅｅｘｐｌｏｒｅｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｌａａｎｄｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＴｈｉｓｔｈｅｓｉｓｈａｓａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｅｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｌａａｓｗｅｌｌａｓｉｔｓａｎａｌｏｇｕｅｓｌｂａｎｄＩｃｕｔｉｌｉｚｉｎａＣ６十Ｃ３＋Ｃ６ｓｔｒａｔｅ．Ｔｈｅｒｏｃｅｓｓｓ化Ｉｔｓｗｉｔｈｒｏ化ｃｔｉｏｎｏｆｓｅｓａｍｏｌＣ６ｇｇｙｐｐ（ｓｙｎｉＪｈｏｎ．Ａｆｔｅｒｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉ打ｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｏｍｏｔｉｎｇｇｒｏｕｓｉ打ｅｌｕｄｉｎｍｅｔｈｌ，ｂｅｎｚｌ）呂ｐｐｇｙｙａｎｄ－ｂｕｍｅｓｔｔ］ｄｉｍｅｔｈ］ｓｉ］ｌ］ｓｔａｎｄｓ０山ｔｏｂｅｔｈｅｒｏ１；ｅｃｔｉｎｒｏｕｏｆｔｈｅｃｈｏｉｃｅｙｙｙ，ｙｐ呂ｇｐｂｅｃａｕｓｅｏｆｉ．ｉｔｓｔｏｌａｎｒａｎｃｅｗｉｔｈｓｕｂｓｅｎｕｅｎｔｒｅａｃｔｏｎｓＴｈｅｎｔｈｅｓｅｓａｍｏｌｓｌａｔｅｉｑ，ｍｅｙｓ－ｉｏｄ抗ｏｗｅｄｃｏｅｒＩｃａｔａｚｅｄｒｔｅｒｅａｃｔｏｎｗｔｔａｏ打ａｔｉｎａ化ｄｌｌｂｌＨｕｌｉｉｈ化ｅｄｉｅｈ］ｍｌｅ，ｙｐｐ（）ｙｙｙＩＩＩ 神经氨酸酶抑制剂一－紫槽素的合成及其结构改造－ｉ３４Ｃ３ｓｎｔｈｏｎｔｏｆｕｒｎｉｓｈ２ａｒｌｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｍａｌｏｎａｔｅｓｏｂ化ｉｎｅｄＣ６＋Ｃ３ｓｙｒｕｈｏｎ．（ｙ）ｙ（）民ｅ－－ｄｕｃｔｉｏｎｏｆ２ａｒｙ］ｓｕｂｓｔｉＵＵｅｄｍａｌｏｎａｔｅｔｏｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ］３ｄｉｏｌ３９ａｆｏｌｌｏｗｅｄ，ｔ－－ｍｅｄｂｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｍｏｎｏａｃｅｔｙｌａｉｏｎｏｆｄｉｏｌｗｉ化ｎＢｕ４ＮＯＡｃｉａｌ：ｅｄａｃｅｔｌａｔｉｏｎａｎｄｙＭ－ｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎｗｉｔｈ３ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ３０ａｔｈｅｓｅｃｏｎｄＣ６ｓｎｔｈｏｎｒｏｍｏｔｅｄｂ（ｙ）ｐｙＡＤＤＰａｎｄＰＢｕ３Ｕ）ｐｒｏｄｕｃｅ化ｅｋｅｙｉｒＵｅｒｍｅｄｉａ化６７ａｗｉ化Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６ｓｋｅｌｅＵ）ｎ．６７ａｔ－ｉｓｃｏｎｖｅｒｔｅｄｉｎｏｉｓｏｆｌａｖａｎｏ打ｅ８７ａｂａｆｏｕｒｓｌｌｙ：ｅｐｒｅａｃｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｉｎｖｏｖｉｎｇＩ－ｍｅｄＢＸｉａｔｅｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｏｆａｌｃｏｈｏｌｔｏａｌｄｅｈｄｅＰｉｎｎｉｃｋｏｘｉｃａｔｏｎｏｆａｙ，ｉｌｄｅｈｄｅｙ，ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｃｌｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒＦｒｉｅｄｅ＾Ｃｍｆｔｓａｃｌａｔｉｏｎ．Ｓｅｕｅｎｔｉａｙ，ｙｑｌｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｋｅ化ｎｅｉｎ８７ａｔｏａｌｃｏｈｏｌｒｅｍｏｖｅｏｆｍｅｓｌｒｏｕａｎｄｃｃｚａｔｏｎｕｎｄｅ，ｙｇｐｙｌｉｉｒ－ａｃｉｄｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ１：０ｄｅｌｉｖｅｒｒａｃｅｍｉｃ１：ｅｒｏｃａｒｉｎｌａ．Ｔｈｕｓ；ｔｌａｉｓａｃｈｉｅｖｅｄｉｎａ！；〇化１ｐ，（）ｐ－１１ｉｅｌｄｔｈｒｏｕｈ１６ｓｔｅｒｅａｃｔｉｏｎｆｒｏｍｓｅｓａｍｏｌ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎａｄｏｔｉｎｅｓｍｉｐｉｌａｒｙｇ，ｐｇ化ｒｅａｃｔｉｏｎｓｅｕｅｎｃｅｓｒｅｌａｃｅｍｅｎｔｏｆ３０ａｗｉｔｈ３０ｂａｎｄ３０ｃｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎｓｒＵｓｓｏｑ，ｐｙｈｅｉｆ０－－－－化ｒｏｃａｒｖｅ５１：ｈｉａｏｒ５ａｚａｉｎｌｂｏｒＩｃｉｎ３．４／０ｏｒ４．４％ｅ１６ｏｌｐｐｙｉｌｄｏｒｒ１７ｓ：ｅｐｓｆｒｏｍｓｅｓａｍｏｌｒｅｓｅｃｔ．ｉｖｅｌ，ｐｙＴｈｅｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｌ：ｅｒｏｃａｒｉｎｌａｉｓａｌｓｏｅｘｌｏｒｅｄｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｐｐｐａｃｃｏｍｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆｒａｃｅｍｉｃｌａ．ＰｉＰａｎｃｒｅａｔｉｃＬｉａｓｅＰＰＬｓａｌｉｐｇｐｉｐｐｅｄｉｎ（）ｓａ－ｆｏｄｅｍｍｅｔｒｉｃａｃｅｔｙｌｔｉｏｎｏｆｌ３ｄｉｏｌｌｌｏｗｅｄｂｒｅｃｒｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｔｏｉｖｅｙ，ｙｙｇｍｏｎｏａｃｅｔｌａｔｅｄ９５ｉｎ８０％ｉｅｌｄｗｉｔｈ９５％ｅｅ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｔｏ化ｅｓａｍｅｒｅａｃｔｙｙｇｉｏｎｕｅｎｃｅａｓｓ±－ｌａ－－ｗｓｅｎｔｈｅｓｉｓｏｆ９５ｗａｓｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄｉｎｔｏｌａｉｎｉｅｉｔｈｑｙ（），（２７％ｌｄ）ｙ２１％ｅｅ．－－ｂ－－Ｉｎｓｕｍｍａｒｒｏｃａｒｉｎｌａ５ｔｈｉａｔｅｒｏｃａｒｉｎｌａｎｄ５ｔｈｉａｌＩｃｈａｖｅｙ，ｐ化ｐ，ｐｐｐ；ｅｒｏｃａｒｐｉｎｂｅｅｎａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｅｄｂｙｍｅａｎｓｏｆａＣ６＋Ｃ３＋Ｃ６ｓｔｒａｔｅｇｉｎｖｏｌｖｉｎｋｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｙｇｙｃｏｅｒ－ｔａｒｔｌｅｒｅａｃｉｏｎａｎｄｓｕｅａｃｔＩｃａｌｚｅｄＨｕｔＭｉｔｎｏｂｕｒｉｏｎ．Ｏｕｒｗｏｒｋｓｒｏｖｉｄｅａｐｐ（）ｙｙｐｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｓｏ打ａｖａｎｏｎｅｓａｎｄｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＰＰＬ－ｍｅｄ１Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｉａ１：ｅｄｄｅｓｍｍｅｔｒｉｃａｃｅｔｌａｔｉｏｎｏｆ３ｄｉｏｌａｓｈｉａｓ９５％ｅｅｙ，ｙｙ，ｇｈｐｒｏｖｉｄｅａｖａｌｕｅｃｈｉｒａｌｂｕｉｌｄｉｎｇｂｌｏｃｋｆｂｒｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｒＵｈｅｓｉｓｏｆｎａｔｕｒａｌｙｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｋ－ｅｗｏｒｄｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｅｒｏｃａｒｉｎＳｎｔｈｅｓｉｓＴｈｉａ化ｒｏｃａｒｉｎＳｎｔｈｅｓｉｓ：ＮＡｙ，Ｐｐｙ，ｐｐｙ，Ａｚａ－ｐｔｅｒｏｃａｒｐｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓＤｅｓｍｍｅｔｒｉｚａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ｙＩＶ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造目录０．前胃１１．文献综述２１．１２１．２黄丽类化合物简介６１．３紫檀素类化合物８２．紫檀素ｌａ及其类似物的合成１３２．１立题依据１３２．２反合成分析１４２．３结果与讨论１４３．全文总结３０４．实验部分３１４．１试剂与仪器３１．４２实验操作３１参考文献５７一目标产物及重要化合物的核磁谱图附录６６附录二本文涉及的缩略语７１、个人简历在学期间发表的学术论文与研巧成果７３ｉｌｔ７４Ｖ 神经氯酸酶抑制剂一￣紫巧素的合成及其结构改造０．刖言流感病毒作为对人类影响最大的流行病病毒之一给人们的健康生活和经济，ＩＵ一发展带来了巨大的挑战。神经氨酸酶是流感病毒的种膜蛋白，它在新生病毒的自由移动感染其他细胞中发挥重要作用。由于神经氨酸酶活性位点的保守性，一Ｕ１神经氨酸酶抑制剂是个有效的抗Ａ型和Ｂ型流感的药物。但由于目前已经上市的神经氨酸酶抑制剂药物合成原料昂责、合成路线长等原因，使得该类药物价格较高，难满足大范围的需求。一＂Ｃ＂黄厕化合物泛指类具有６＋Ｃ３＋Ｃ６骨架的多泻基化合物，在自然界的Ｗ一植物中广泛存在。紫檀素类化合物是黄丽的个亚型，主要分布在豆科蝶形花－６ａ和Ｃ－ａ亚科植物中，其结构特征是其由色原抗与二氨苯并块喃在Ｃ１ｌ位连接组Ｗ２００８ｋ课题组在成。年，Ｐａｒ苦参的提取液中得到紫檀素，研究发现紫檀素有较好的神经氨酸酶抑制作用，＾值达到１．４±０．３６且其５〇与神经氨酸酶的结一口Ｗ合位点是活性位点旁边的个结合袋。因此，我们选择紫檀素作为合成目标，Ｗ期得到此类骨架的先导物，来丰富神经氨酸酶抑制剂的种类，更重要的是探索一个更易得到的出、能够满足广泛需求的抗流感药物。５［］Ｗ在此之前，己经有Ｎａｋａａａ和Ｋｉｙｍｉｓｄａ等课题组分别对紫檀素进行了消旋和＂＂手性的合成。此处，我们欲采用的合成策略是Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６法，也即个简＂＂＂＂一一单的Ｃ６芳环合成子为底物１－二，制成视代物后与Ｃ３合成子３，叛基化＂＂一＂＂＋Ｃ合物发生ＨｕｒｔｌＣ３合成子的产物巧反应，得到６，再与另个Ｃ６芳环合成子相连，经过系列反应最终得到目标物紫檀素。同时，我们欲利用此策略合成出紫檀素相应的衍生物，为其更为深入的药物化学的研究提供物质基础。如果能够成功地得到目标物紫檀素，此种策略将可Ｗ运用到异黄爾类化合物或者具有类似骨架的化合物的更为广泛的合成当中。Ｉ 神经気酸酶抑制剂一一紫檀素的含成及其结构改造１．文献综述１．１流感病毒和神经氨酸酶贫Ｌ感（ｆｌｕ），也称流行性感冒，具有传染性强、传播速度快和致病性强等特点，其是由流感病毒感染引起的急性上呼吸道传染病，对人类的生命健康安全具有极Ｗ大的威胁。在上个世纪，全世界总共爆发了Ｈ次规模较大的流感大流行，分别８是［］１９１８年的西班牙流感，１９５７年的亚洲流感和１９６８年的香港流感。其中西班牙流感是历丈上记载Ｗ来死亡人数最多的流感，它在全世界范围内造成了两千万人死亡，甚至部分历史学家认为这个数字还有可能只是统计了印度的死亡人数。一２００９一年株新型甲型Ｈ１Ｎ，ｒ流感病毒的出现给２１世纪的人类带来了第次流感大流行Ｗ。据统计，直至２０Ｕ年初，有］３５万例流感病例在世界范围内确诊，其Ｗ１．５中死亡病例数达１万例，给全球经济和卫生系统造成了巨大损失。１｜］－流感病毒的结构如图１１所示，从里至外依次由核蛋白、衣壳和包膜组成。核蛋白是特异性的可溶性抗原，根据其结构不同可将流感分为甲、乙、丙型，也称Ａ、Ｂ、Ｃ型流感Ｗ。甲型流感病毒的出现通常伴随着流行性感冒的发生，它可、Ｗ在人飞窝类及哺乳类宿主之间传播，是造成过去００１年来流感大流行的罪，对人类的威胁最大魁祸首；乙型流感病毒仅对人类有致病性型流感病毒多；丙Ｗ为散发，对人类的危害有限。在病毒表面的包膜上存在两种主要的抗原性蛋白质，分别为神经氨酸酶（Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ似及血凝素（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ），简称ＮＡ和ＩＨＡ一一１Ｗ１，另外还有种跨膜蛋白基质蛋白Ｍ２。甲型流感根据其病毒外膜上ＨＡＡ的？？１和Ｎ抗原性不同，５个Ｈ亚型Ｈ１Ｈ１５和９个Ｎ亚型Ｎ可将其分成１（）（一一Ｎ９一），任何种ＨＡ亚型与任何种ＮＡ亚型结合后即为种新的血清亚型，如２００９年出现的Ｈ１Ｎ１流感病毒。榜蛋白神麵巧麵衣血巧素图－１１：流感病毒结构模式图。２ 神经氯酸酶抑制剂一－紫檀策的合成及其结构改造流感病毒在进入体内后，感染宿主细胞进行复制的过程可Ｗ大体上分为古个－２ＨＡＨＡ１亚阶段。如图１所示，流感病毒膜表面蛋白通过基来识别存在于宿主细ａ在此糖巧键的作用下，细胞表面的唾液酸，并且与唾液酸形成糖昔键（步骤）：胞膜发生内陷，帮助流感病毒在宿主细胞的内吞作用下进入到宿主细胞（步骤的；一定条件次下释放出遗传物质病毒ＲＮＡ进入宿主细胞内的流感病毒在（步ＩＷ病毒ＲＮＡ开始复骤Ｃ，然后病毒ＲＮＡ进入细胞核（步骤ｄ）。进入细胞核后流感）串ｉｊ，同时它也会调控在细胞胞浆的核糖体里合成各种病毒所需的蛋白质，包括病毒核蛋白和结构蛋白等。新复制的病毒ＲＮＡ在胞浆内与新合成出的各种病毒蛋表面Ｗ出芽的方式脱离细胞（步驟。白重新组装，在细胞，形成新的病毒（步骤句０一Ａ蛋白，，此时ＮＡ与进细胞时样，刚脱离细胞的病毒表面的Ｈ仍与唾液酸相连，发挥作用，切除与唾液酸的连接使得病毒能够自由转，它能够促进糖巧键水解ｔＷ。移，感染其他细胞－—．简鄉Ｓ－於、伊ｇ＞鄉ｅ、！，。＃瑞＾满‘Ｉ■＇；’如带；’：巧阿皆％，錢．？＂？，＇‘户ｓ細胞巧出—巧巧出的ＲＮＡ１－２。图：流感病毒在细胞内复制过程流程图经过长期的基于流感病毒复制机制的探索研巧，现己开发出多种药物作用于流感病毒复制时期的不同阶段，达到抗流感的作用。根据抗流感机制的不同，可ａ、ＩＭＰＤＨＷ将抗流感药物分为四个大类：血凝素（ｈ抑制剂肌昔单憐酸脱氨酶（））Ｗ抑制剂、ＲＮＡ聚合酶或核酸内切酶抑制剂Ｗ及神经氨酸酶（ＮＡ）抑制剂。血凝素（ＨＡ）抑制剂的作用机理是抑制流感病毒膜蛋白ＨＡ的合成，使得病毒无。１９９７法与细胞表面的唾液酸结合，病毒不能进入细胞，从而不能进行复制增殖ＩＷ－ＢＭＹ－３年，Ｌｕｏ等人经过研究发现化合物２７７０９图１）具有较好的抗流感作用。（２－－ＳＡＲ，对其初步定量构效关系研巧表明：苯环位的ＯＨ或者ＯＣＨ３是必须基团（）１Ｗ－－。利己韦林５位亲脂性基团如ＣＨ３、Ｆ等都对ＨＡ抑制性和抗病毒活性有效３ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造一Ｒ－（ｉｂａｖｉｒｉｎ１３，又名Ｖｉｒａｚｏｌｅ，是）（图）病毒嗤（）个己经上市的肌巧单槐酸脱氨酶ｔＭＰＤＨ抑制剂，由美国Ｖａｌｅａｎ公司研制开发出来，有较好的抗流感病毒作用Ｕ）。ｌＷ５－２其最小抑制浓度可达到化０．５０ｍ／ＬＭＩＣ，对甲型和乙型流感均有效。当（）ｇＲｉｂａｖｉｒｉｎ进入被流感病毒感染的宿主细胞后，会被迅速磯酸化，相应的产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂，能够抑制多种酶包括肌昔单磯酸脱氨酶的活性，造成ＨＪ＂。护…身咬ＮＨＩＩ乏－，Ｉ２ＯＨＯＨＯＨＢＭＹ－２７７０９防ｂａｖｉｒｉｎＦｌｕｔｉｍｉｄｅ－３图１：抗流感药物结构式。细胞内鸟昔Ｈ磯酸减少，从而破坏病毒ＲＮＡ和病毒蛋白的合成，从而抑制流感１ＳＩ１病毒复制来达到抗流感作用。流感病毒的ＲＮＡ聚合酶是由转录酶ＰＢ１、核酸（）内切酶（ＰＢ２）与帽结合蛋白Ｈ者组成的Ｈ聚体形式构成。经过研究表明，核酸内切酶（ＰＢ巧是流感病毒复制过程中ＲＮＡ增长必须的酶，该抑制剂药物的抗流感作用正是通过抑制流感病毒ＲＮＡ増长这条途径来实现。由于有此特点，ＰＢ２是目前一１６［］各类抗流感药物中？５Ｈ个独特且高度保守的靴点。１９Ｓ年，ｅｎｓｅｎｓ等人得到了－来源于化＂＂ｃＡｍ口的天然产物Ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ图１３，在犬肾ＭＤＣＫ细胞（）（），５１且对其他转录酶影响较小中其对流感病毒转录酶的ＩＣｓｏ达到．，选择性较高。一神经氨酸酶又名唾液酸酶，种存在于Ａ型和Ｂ型流感病毒表面的糖蛋白是，在流感病毒的整个生命过程中起着举足轻重的作用一，这主要体现在四个方面：、新组装的流感病毒从宿主细胞中出芽时，神经氨酸酶能够催化断裂末端唾液酸残一基的糖昔键，使得病毒能够顺利地从宿主细胞中释放出来，在呼吸道内进步扩散二、由；于新合成的流感病毒的包膜来源于宿主细胞膜，其上含有能与邻近病毒表面血凝素蛋白连接的神经氨酸残基，可能会发生病毒的自身聚集导致其无法扩散。神经氨酸酶可Ｗ切断新合成病毒表面的这类神经氨酸残基，防止新生病毒释放后的聚集ＴＧＦ－；兰、可Ｗ直接启动潜在的转化生长因子Ｐ，从而诱导细（Ｐ）；四、它能够通过裂解呼吸道黏膜中的唾液酸来抑制其灭活病毒的能力胞调ｔ，Ｗ促进流感病毒在呼吸道内广泛传播。在２０试剂九十年代，Ｙａｒｇｈｅｓｅ等人４ 神经氨酸酶抑制剂一－紫檀素的合成及其结构改造经过探索最终将神经氨酸酶的晶体结构确定，随后神经氨酸酶与天然底物唾液酸、－１的共晶结构也被解析出来，确定了酶的五个活性中屯巧Ｓ５。这些信息的确定）可Ｗ作为研究神经氨酸酶抑制剂的重要参考，为发展新型神经氨酸酶抑制剂奠定了坚实基础。众所周知，流感病毒的易变异性是治疗流感的最大障碍。但经过ＮＡ复合物单晶的研究表明，尽管不同的病毒的ＮＡ亚型在氨基酸的排序上会存在着很大的差异性，仍会有３０％的氨基酸是高度保守的，旦ＮＡ抑制剂的结合位点均位于其中，Ｗ所ＷＮＡ抑制剂可Ｗ很好地抑制多数流感病毒的复制，具有广谱的抗流感作用。根据化学结构的不同，可将目前的神经氨酸酶抑制剂分为六个大类：唾液酸类、］Ｐ－４巧喃类、苯甲酸类、环己稀类、比咯烧类、及环戊烧类（图ｌｆ。现如今在临床上被广泛运用的神经氨酸酶抑制剂主要有两个，分别是具有唾液酸结构的扎那米韦Ｚａｎａｍｉｖｉｒ似及具有环己席结构的奥斯他韦Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ。（（）Ｂ４－－２－扎那米韦是由澳大利亚的ｉｏｔａ公司研制合成出来，其化学名称是肌基脱＾１１－－－－氧２３二脱氨ｉＶ乙醜神经氨酸。１９９９年获得欧洲药品管理局和ＦＤＡ批准上市，，ＩＷ并由葛兰素史克ＧＳＫ公司进行开发、销售与经营，商品名为乐感清Ｒｅｌｅｎｚａ。（）（）在１９９９年的欧洲流感大爆发中，扎那米韦被普遍使用并取得良好效果。扎那米韦ＣＯＯＨＣＯＯＨＣ００ＨＨ。戍，在在，。在／识ＲＲＦｉ？＊２ＲｊＲ，唾巧废类化物四夏巧喃类苯甲酸类巧己巧类化巧烧类ＣＯＯＨＣＯＯＲＣＯＯＨＨＯ？Ｈｈ喊尺＞々；Ｒ＾＾￣？ＯＨＮＨＡｃＮＨＡｃ环戊烧类ＺａｎａｍｉｖｉｒＲ＝藉標賊Ｋ－经氨酸酶类抑制剂图１４；神。＝－化０７０．７ｎｍｏ对流感病毒神经氨酸酶的抑制作用为ＩＣｓｏｌ／Ｌ，对人类的抑制作用＝为ＩＣ５〇１ｍｍｏｌ／Ｌ，这其中的差异使得其对病毒的神经氨酸酶具有高度选择性ＰＷ。其抑制机制是扎那米韦末端中肌基的２个氮原子可Ｗ分别与病毒神经氨酸酶两个活性部位中的Ｇｌｕｌ１９和Ｇ山２巧相结合，而其与人的神经氨酸酶无此结合，这ＰＩ１也是造成扎那米韦高度选择性的原因所在。但由于其极性较大，导致其生物利用度（ＡＵＣ）仅为２％，极大地限制了其口服给药甚至是静脉注射，现在多为局５ 神经氨酸巧抑制剂一一紫檀素的合成及典结构改造部给药，。另外由于扎那米韦的合成均是Ｗ昂贵的唾液酸为原料，使得市场上该一，定程度上限制了该药物的广泛使用药物的价格较髙。一另个己经上市的神经氨酸酶抑制剂是奥斯他韦Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ１－４图，商品（）（）名为达菲Ｔａｍｉｆｌｕ，是其憐酸盐形式，由美国罗氏公司和里德公司合作研发。奥（）一斯他韦是个前药，曰服后在肠道酶和肝脏酶的作用下脱去醋基，转化为其活性＂１１－代谢物奥斯他韦幾酸ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｃａｒｂｏｘｌａｔｅ图Ｉ４。（ｙ）（）发挥作用由于奥斯他韦幾酸的结构与神经氨酸的过渡态的结构存在较大的相似性，所Ｗ它能够竞争性地与病毒的神经氨酸酶结合，从而达到高度选择性抑制流感病毒神经氨酪酶的作用。奥斯他韦幾酸在体外抑制神经氨酸酶的活性能够达到１ｎｍｏｌ／Ｌ奥斯他；口服利用－韦口服有效，度为８０％，血浆半衰期为７９小时，对甲型和己型流感抑ｌｕｉＷＨＯ制效果良好。另外，奥斯他韦是世界卫生组织指定的在预防和治疗甲、（）１１１艺型流感在区域或全球性大流行时的必备药物。但由于合成奥斯他韦的步骤较长，使得其市场价格较高。Ｐａｒｋ课题组经过研究发现苦参提取物中的紫檀素有较强的神经氨酸酶抑制ＭＷ作用．４±０．％。，ＩＣｓｏ值达到１ｈ紫檀素属于紫檀素类化合物，具有异黄烧丽类化合物的结构骨架。１．２黄酬类化合物简介Ｐｏ一ｌｈｅｎｏｌｓ组重要化学物质多酌类（ｙｐ）化合物是植物次级代谢产物中的，因其含有多个龄哲基而得名通过研究表明，多醋类化合物除了有良好的抗氧化功能外，还具有降血脂、强化血管壁、抑剌细菌、促进肠胃消化和癌细胞生长ＰＳ１一等作用。般而言，多酪类化合物可被分为两大类：黄爾类ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ日非黄（巧６Ｐ一ｌ丽类（ｎｏｎｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ。非黄丽类主要包括结构简单的化合物如酶酸和另外些）ＰＳｌ结构高度复杂的化合物如单宁酸和木质素等。：，；姆。棘＾４００５－色原？－２苯基色原曲Ｃ６Ｃ３－Ｃ６图＾５：黄爾类化合物。６ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造黄丽类化合物是被研究得最多的多蚁类化合物，据统计，从自然界中己提取得到９０００多种黄丽类化合物并确定了其化学结构从狭义上讲，黄爾类化合－２－－－物是指具有２苯基色原丽ｈｅｎｌｃｈｒｏｍｏｎｅ１５；（ｐｙ）母核的总称（图）现泛指两个具一有酶轻基的苯环Ａ－环与Ｂ－环通过中央Ｈ个碳原子相互连接形成Ｃ－环的系列（）“＂－口］Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６骨架的系列化合物如图。－化合物，也即具有（１５所示）根据Ｂ环连レ接位置、中间兰碳原子的氧化程度ッ及王碳链是否构成环状等特点，可将主要Ｗ－－－的天然黄爾类化合物分为Ｗ下几个大类（如表１１所示）。当Ｂ环连接在Ｃ２位时，－环被氧化后带有醇径基存在时将其称为黄丽醇类将其称为黄丽类，同时Ｃ，若－环上的双键被还原则将其称为二氨黄爾类－Ｃ，Ｃ环处于开环状态时称之为查尔丽－－类相应的，当Ｃ３位连接着Ｂ环时，其结构种类主要有异黄丽类、鱼藤丽类、；二氨异黄丽类、紫檀素类等。－１１表：黄丽类化合物的主要结构类型名称结构名称结构°黄丽类．异黄丽类ｃｃｘｆｌａｖｏｎｅｓｓｏｆｌａｖｏｎｅｓＩ（）＾）〇［Ｊｏａ黄丽醇类鱼藤爾类ＣＣｊＣｌ人ｆｌａｖｏｎｏ心乂＇ｌｓｏｈｒｏｋｎｏｉｄｓ（）丫（）〇ｏ二氨黄丽类二氨异黄酬类ｆｌａｖａｎｏｎｅｓｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅｓＩ（）＾）〇［＾０織－３－醇类紫檀素类。竹若ａｖａｎ－３－ｏｓｔａｎｓ巧ｌｅｒｏｃａｒ）（ｐｐ）Ｊ查尔爾类二氨查尔爾类＾ＡｃｈａｌｃｏｎｅｓｃＨｈｄｒｏｃｈａｌｃｏｎｅｓ（）（ｙ）０Ｏ黄醜类化合物通常不切巧元的形式单独存在，主要是Ｗ糖巧的形式存在于植７ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造ｐｓｉ物中。据统计，至少有八种不同的单糖、二糖或王糖连接在黄砸巧元的径基上，不同形式黄丽类昔元上的不同位置的鞋基与不同种类的糖基形成的糖昔键也就Ｄ－构成了如此种类繁多的黄丽类化合物。这其中，最为常见的糖基部分是葡萄糖９Ｐ１－－Ｃ７。和レ鼠李糖，通常连接糖基部分的径基位置是Ｃ３位和位黄爾类化合物具有多种生物活性，主要包括抗炎作用、抗菌作用、抗病毒作ＰＷ用、抗过敏反应、细胞毒性的抗肿瘤作用、治疗神经变性疾病、治疗血管舒３１３２张［］［］，另外，黄丽类还具有抑制血小板聚集、毛细血管渗透和脆性及抑制环氧加酶和脂肪合酶的活性等。１．３紫檀素类化合物１．３．１简介Ｐ３＇１、１８７４年，Ｈａｒｐｅｒ等人从化Ｚ口ｍｏ成）脚５（口＂如施的也材中提取得到化合－物ｌａ图１６，并将其命名为紫檀素ｔｅｒｏｃａｒｉｎ，同时将其划分为紫檀素类（）（ｐｐ）一１－（ｐｔｅｒｏｃａｒｐａｎ）化合物。紫檀素类化合物的结构特征如图６所示，是个四环体系，ｃｈｏｍａｎｅ３－－ｄｒ与２苯并二氨巧喃化３ｉｈｄｒｏｂｅｎｚｏ６ｆｕｒａｎ可看成是由色原婉（），ｙ［］）两部一－－－ＰＷ－Ｈａ两个手性中屯、分于Ｃ６ａ和Ｃ１ｌａ位稠合在起组成，同时包含有Ｃ６ａ及Ｃ。一－６ａ和ＣＭ由于Ｃｌａ连接的是个五元环和六元环，通常来说，天然存在的紫檀素中连接在此处的两个氨为顺式构象。一１１紫檀素类（ｐｔｅｒｏｃａｒｐａｎ）化合物是异黄砸类ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ化合物的个分支，（）。麟场於成＾］ｃｈｒｏｍ孤ｅ－２３ｄｉｈｄｒｏｂｅｎ２〇６ｆｕｒａｎ，ｙ［］ｙ１０化ｒｏｃａｒａｎｐｐ＾＝ｉｅｒｏｃａｒｐｉｎｉａ；Ｘ０ｐ（）＝化－ｉｏｔｅｃａｒｉｎｌｂ：Ｘｐ怕ｐ（）Ｓｙ＾Ｈ／／－＝、ｔｒａｒｉｎＩｃ：ＸＮＨ〇、、Ｑａｚａｐｅｏｃｐ（）－图１６：紫檀素类化合物的结构。它也是构成天然异黄烧爾类（ｉｓｏｆｌａｖａｎｏｉｄｓ）化合物中的第二大类别，其中的美迪紫Ｍ日ｍａＩｌＰｙｔ气近些年的檀素ｍｅｄｉｃａｒｉｎ高丽槐素ａｃｋｉａｉｎ在自然界中广泛存在（ｐ巧（）８ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造研究表明，紫檀素类及其相关的化合物除具有黄醜类化合物共有的生物活性外，３７ＳＷ１１ＰＵｌ还包括抗毒素、抗蛇毒、抗病毒、抗骨质酥松等。１．３．２紫檀素ｌａ的合成进展３２ｌａ１１－－－紫檀素分离于１８７４年，其结构特点是Ｃ３位为甲氧基取代、Ｃ８和Ｃ９位－－是亚甲二氧基取代６ａ和Ｃ１ｌａ位为两个民构型的氨。由于其活性的多样性，吸，Ｃ引了不少科学家对其进行了合成ｌ章节综述了近年合成消旋ｌａ及其手性的合。ｉＡ下成方法。１２１ａ．３．．消旋紫檀素ｌ的合成方法１）天然产物的转化：由于紫檀素ｌａ与来源于紫花首清的／诉矿句的首清齡Ｗ０（ｍｅｄｉｃａｇｏｌ）２咕结构上存在很大的相似性，Ｎａｋａｙａｍａ推测ｌａ可能来源于…子馬〉；４２Ｒ二Ｈ３＝Ｒ州３。＇心＾５－－图１７ａ．：Ｎａｋａｙａｍａ经甲基首宿酪合成片ｌ的路线。）口】首宿齡２或其甲基酸３，Ｎａｋａａｍａ课题组，在１９６６年ｙ＾首清敢的甲基酸３为原料－７Ａ旧图１，经过Ｌｉ还原开环得到４，关环转化成脱水魏豆素５ｄ／Ｃ氨化（）４，再经过Ｐ双键得到了消旋的紫檀素ｌａ。ｅｃ－２Ｈｋ反应的应用：１９７６年，Ｉｎｏｕｅ课题组芳基的金属束试剂６与２／／苯）°７经过Ｈｅ化反应合成得到消旋的－８并化喃紫檀素ｌａ（图１。在低于１０Ｃ）条件下，〈＜以。疋入〇ＸＡ—－＾Ｈ〇ｈ丫ＶｒＰｄ、６ＬｉＣＩａｃｅｔｏｎｅ—＾＾，化ｓａｍｏｌ〇５８％－Ｊａ（±＞－８－图１：Ｉｎｏｕｅ经Ｈｅｃｋ反应合成片ｌａ的路线。）将原料芝麻酌（ｓｅｓａｍｏｌ）溶于甲醇后与Ｈｇ（ＯＡｃ）２反应，再加入ＮａＣｌ即制得金属束试９ 神结氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造剂６－７。化合物６与２／ｙ苯并化喃化合物在丙丽为溶剂、ＬｂＰｄＣＬｉ下经过Ｈｅｃｋ反应５８％的产率得到消旋的紫檀素ｌａ。此法的优点是得到目标物的步骤短，但产率不一高，且未试剂存在定的毒性。Ｖ－：１９９０年ｅｌｄｅ乃经环加成反应进行合成，课题组经过研究发现２／／苯并化喃类化合物沿ｅｗ－ｉｓ酸作用下可Ｗ与Ｍ苯醒类化合物发巧２＋３或［３＋２的环加成］４２１１。－反应，，得到相应的关环产物如图１９所示化合物７与甲氧基取代的苯酿化合－ＴｓＯＨｐ８０％＂。＇里＂‘－Ｑ议。试＆ｒＯＲ８Ｒ＝州冷７３＞９＝Ｒ３ＢｎＯＣＨ］。，；；為；；怜°。＾／ＣＨＩＫＣ０丫、２２．２３ｌＰＴｉ＾。￣口柏？；ｒ图１－９ｅ－ｌａ；Ｖｅｌｄ合成片的路线。）‘°Ｔ＝－ｉａ１物８在４：ＴｉＯｚＰｒｌ：作用下进行反应，７８Ｃ条件下可８０％（）４Ｗ的产率得到口＋２环加成产物１０，Ｗ１０％的产率得到３＋２１１］［巧加成产物；当将反应温度从°°－７８Ｃ－３０Ｃ时＋１缓慢升至，仅得到了３１，产率为５８％。得到的口＋２［引环加成的产物］环加成产物１０可在对甲苯横酸作用下Ｗ８０％的产率转化成化合物１１。当用节氧‘’基取代的苯醒９进行反应时－Ｃ缓慢－２５，反应温度从７８升至Ｃ能Ｗ９４％的产率得到３＋２环加成的产物１２。氨化脱去１２的节基得到化合物１３，［］与ＣＨ山反应即可得到一４３ｌａ－ｆ］。１消旋的紫檀素另种是氧化环加成法。如图１０所示，Ｍｏｒｒｏｗ课题组Ｌ＾化合物１４和化合物１５为底物、二（Ｈ氣乙酸）视苯（ＰＩＦＡ）为氧化剂进行模型反应，０１４１５６１％１６。＋ｏｒ春图１－１０＋２－ｌ；ＭｏｒｒｏｗＷ３环加成合成（±ａ的路线。［］）］〇 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成々其结构改造Ｗ６１％的产率得到了环加成的产物１６。当将底物换为化合物７和芝麻酪（ｓｅｓａｍｏｌ）－，在该条件下仅Ｗ］７％的产率得到环加成的产物ｌａ。Ｍｏｒｒｏｗ分析产反应时（±）率较低的原因很可能是氧化的中间体一一苯基氧鈴离子的不稳定所导致。１３．２ａ．２手性紫檀素ｌ的合成方法手性合成ｌａ的方法主要包括两种：手性拆分法和不对称合成法。－如图１１１所示，１９８８年，Ｋｉｓｉｄａ课题组异黄丽化合物为起始原料，经＾过还原得到顺式和反式的消旋异构体化合物１８和化合物１９。在确认顺式化合物１８的纯度为１００％后，将其与（民累基）艺基异氯酸醋２０反应，生成右旋化。／绰－。＞ＸＸＷ／试＞尸游鄉＞ＨＯＶ１７Ｉ２±．Ｒｂ＝Ｈ１８Ｈ．ｒＯ，｛）＼…．皆＾：〉如％：Ｉ听＾—…‘．一Ｘｃ６‘）ｃ６Ｌ，吨－－－－ｎＫｌａｌａ图１ｉｓｉｄａ合成＋：）和）的路线。（（＋－１－１合物２２，此时可通过桂胶柱层析分离和左旋化合物（，得到两者的纯品。（）＞°－－还原＋－将分离后的光学纯化合物＋２１用ＵＡ１Ｈ，得到化合物２２，７８Ｃ下与４（）（）一一一ＢＦ？－－ｌａ３ＯＥｔ２反应、重结晶后最终得到了与天然产物旋光致的紫檀素（）。－－，２１还原类似地将左旋的化合物、关环后得到了与天然紫檀素旋光相反的产（）一一物＋－ｌａ。这是紫檀素ｌａ的首次手性合成。（）＋〉Ｐ＂。ｏａ聋：－。化｜｜８时麵６Ｉｍ／广文〉。２５Ｉ００’４２．ＬＷＨＴＨＦ證４，／Ｓ）｜°．．〇ｒＹＹｒ°…－ｌａ＂－７；；＾，－１２－－－－－－图１：民ｏｄｒｉｕｅｚＧａｒｃｉｇｉａ合成Ｈｒａｎｓｌａ和ｃｓｌａ的（（）路线。］］ 神经氨酸酪抑制利－－一紫檀素的合成度其结构改造＂］Ｉ２００６Ｒｏｄｒｉ－年，ｇｕｅｚＧａｒｃｉａ课题组首次使用手性催化剂成功地合成出了－－ｌａ，该法的关链是完成手性的苯并巧喃类化合物的构建。具体的合成步骤如（）－图２＋－］１所示，苯甲醇化合物２３与娃基化合物２４在ＡＯＴｆ、ＴｏｌＢＩＮＡＰｇ（）及ＫＦ作用下反应得到手性的产物２５，后将双键氧化断裂、还原得到化合物２６，经过分子内的Ｍ－－－ｉｔｓｉｍｏｂｕ反应即得到反式的紫檀素ｔｒａｎｓｌａ，（）化棒脑横酸作用下反式的紫檀——素转化成顺式的紫檀素－－ｃ－ｌ。此（ｉｓａ也是首次完成了反式的紫檀素）－－ｔｒａｎｓ－ｌａ合成。（）的１２ 神经氨酸酶抑制剂一紫樓素的合成及其结构改造２．紫檀素ｌａ及其类似物的合成２．１立题依据Ｗ２００８年ａｒｋ课ｌａ，经过活性研巧，Ｐ题组从苦参中提取得到紫檀素类化合物Ｍ１１１１ｌｉ｜｜＃｜Ｗｊ幽ＩＩＩ｜｜圓国｜｜｜圓■麵咖国圓－１图２；（Ａ）用计算机模型找到的两个低能态的结合为点（黄颜色为在原始的Ｘ－ｒａｌａｅＩＩｙ结构中共结晶的抑制剂；巧）化合物与神经氨酸酶在ｓｉｔ的氨键相互作）用ｌａｓｉｔｅＩｌａｉｔｅＩ；（Ｃ）化合物与神经氨酸酶在的氨键相互作用；（Ｄ）化合物与ｓ结Ｗ合模式。得知化合物１３具有很强的神经氨酸酶抑制活性（：．４．％ｉＭ。通，其１５〇值达到１±０＾－ｅ过分子对接模型图２１观察到化合物ｌａ与神经氨酸酶结构中的ｓｉｔＩ和ｓｉｔｅＩＩ能很（）好地结合，在ｓｉｔｅｌ的结合位点是Ａｒｇ巧２，在ｓｉ化ＩＩ则是Ａｒｇ３７１和Ａｒｇｌｌ８，并且与＝ｓｉ化Ｉ的结合较ｓｈｅＩＩ强（与ｓｈｅＩ结合时：ＬｉＳｃｏｒｅ２４．５６与ｓｈｅＩ结合时：ＬｉＳｃｏｒｅｇ；ｇ一＝．，而ｓｈｅＩＩ是神经氨酸酶的活性位点２３７５，ｓｉ化Ｉ是位于ｓｉ化ＩＩ旁边的个结合）口袋Ｗ一，。综合Ｗ上我们认为化合物ｌａ可Ｗ作为个新的骨架化合物用于神经氨酸酶抑制剂的研究，期发现结构新颖的、具有更强神经氨酸酶抑制活性的、更易合成得到的骨架化合物，为抗流感药物的发展开辟新的方向。１３ 神经氨酸酶抑制剂一－紫檀素的合成及其结构改造２．２反合成分析＂＂此处我们采用的是Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６合成策略来构建目标分子骨架。具体的反合－２ｌ２７经过分子内的关环瞄化得到成分析如图２所示，化合物ａ可Ｗ由化合物，化合物２７由伯醇化合物２９经过氧化成綾酸化合物２８、再经过分子内的傅克醜基化关°＇＇ｆ－占声Ｈ〇ｏｃＸＸ＞人＾＾ＭｅＯ人＾＾ＭｅＯ人ＭｅＯ民０＝別＝ｌａＲ０，ｌｂＲＳ２了＝ｃｌＲＮＨ「＂＂Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６＾合成策巧Ｒ〇＾＊〇ＯＨ／ＯＲ＝）ｈ〇＞Ｖ＼／＂＂－＋—１３巧二醇．Ｃ６Ｃ３．／ＩＡＩＬ］Ｌｆ＾＋＾＾＝＾ＣＣＣＵｏＸｈＩＭｅＯ〇Ｊ＝－３ａＸ６２９、，】３０（巧＝３０ｂＸＣ６Ｓ（）＝１３０ｃＸＮＴｓＯＯＥｔｙｃ〇＋ｃｏｃ。！ｒ誤四ｗｕｌｈ网－。ｐｇ４０３（）巧Ｓ＊品－ｌ图２２：化合物ａ的反合成分析。环、还原和脱除欺哲基保护基得到。化合物２９可Ｗ由献径基化合物３０ａ与伯醇化３１。Ｌ－－合物通过礎化反应连接得到化合物３１可：Ｊｌ在２芳基取代的１３丙二醇类化合２的基础上经过去对称的单一醋化得到３２是由化合物巧还原二醋物３。二醇化合物基得到。化合物巧是由化合物３４和３５经过Ｈｕｒｔｌｅｙ偶联得到，３５则是由芝麻龄３６经过龄径基保＂＂＂＂护、视代得到。采用此策略最为关键的是完成Ｃ６合成子与Ｃ３＂＂＂＂［６＋〔３一合成子的连接（＾及合成子与另个Ｃ６合成子进行连接，也即是化合物＂＂３３和化合物２９的构建。其中，两个Ｃ６合成子的原料来源于化合物３０和化合＂＂物３６，Ｃ３合成子来源于化合物３４。探索出ｌａ的合成路线后，可利用此路线从化合物３０ｂ或３〇￡出发合成其含硫衍生物化或含氮衍生物１Ｃ。２．３结果与讨论２．１ａ．３消旋紫檀素ｌ的合成２．３丄１甲基保护芝麻龄龄径基的探索４１ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造＾ｌ心芝麻酶％为原料，在ＫｚＣＡ和Ｃ＆作用下得到甲基保护龄経基中间体，ＴＦＡ７４７ａ３７ａ接着在的催化下与ＮＩＳ反应Ｗ两步％产率得到化合物３。成功得到后我们对化合物３７ａ与化合物３４之间的Ｈｕｒｔｋｙ反应进行了探索。Ｈｕｒｔｋ反应ｙ【４７Ｗｔ３３－－指的是铜介导的活化亚甲基如二叛基化合物的ａ，１芳基化反应从发现（，）一百多年的历丈至今己有。最新的探索研充无论是从反应条件还是从底物适用范围上都对该反应的发展做出了积极的推动作用，这主要得益于不同配体的铜复合４８４９０］［［】Ｃ】－－物的应用上。这些配体包括２呢巧甲酸、心脯氨酸、２苯基苯龄、Ｓｃｈｉ任１０－二氮菲配体等等碱的藝合物及１，。２１７ａ与２合物３４、３Ｓ在０．如表所示，ｅｑ的化合物３巧的化巧的Ｃ２ＣＯ３３ｅｑ°４８Ｉ１－－二氧六环作溶剂７０ｈ的Ｃｕｌ催化剂和０．６ｅｑ的配体Ｌ１、］４Ｃ下反应２４，Ｗ，’°３８ａ２－２７％的产率得到化合物（表１Ｅｎｔｒ１温度从７０Ｃ８０Ｃ时化，ｙ）；当把反应升至％］２－合物３８３的产率未有明显变化表１６１１２最姐，８１１浊？３１（１在（：１１１催化（，吗）；二乙－２视代芳香环化合物与丙二酸醋偶联时用Ｌ作配体，Ｗ较好的产率得到了偶°联产物－二氧ＴＨＦ７０Ｃ下２８，此处把配体ＬＩ换成、溶剂Ｗ六环换成，反应４９］１ｈ后几乎２－没有产物生成（表１ＥＷｒ３；用脯氨酸心３做配体时，偶联产物３８ａ，ｙ）°５３１１－－的产率仅为１５％表２１￡１１１１４；把配体换成１＾４后，７０（：下反应３０１１＾５６％（，７）一２－的产率得到化合物３８ａ１Ｅｎｔｒ５配体以４反应时３７ａ巧；用直有较多原料，ｙ）剩余，增加丙二酸二乙醋３４的量至３ｅｑ、Ｃｓ２〇）３至４巧Ｗ期使３７ａ充分反应，２６４５％７ａ２－ｈ后产物３８ａ产率有所降低，为，仍有原料３剩余（表１Ｅｎｔ巧６，）；由于反应结束后有柳代还原产物生成，怀疑可能是体系中有微量水分的干扰，所°向体系中加入了４Ａ分子筛来除去存在的微量水，７０Ｃ下反应１８ｈＷ６７％的产率°ａ２－１Ｅｎ７ａ己得到化合物３８（表，ｔｒｙ７），此时原料３经反应完全；将反应温度从７０Ｃ’５０Ｃ２－１ｔｒ降至时，反应％ｈ后Ｗ６３％的产率得到目概物３８ａ表Ｅｎ８，反应（，ｙ）４８Ｈ５３ｆ］产率改变不大，但反应时间有所延长用ｃｕｌ催化此类反应时所用；文献中山－０．１Ｌ４的量均在．１ｅｑ或是更少，此处把Ｃ从０．３巧减少至０ｅｑ、配体减少至‘５－０１ｔｒ．２、７０Ｃ下反应２４ｈ，Ｗ３％的产率得到化合物３８ａ表２Ｅｎ９，催化巧（，ｙ）剂量的减少不利于此偶联反应的发生，１ａ２丙二。综上巧的视代物３７与巧的４ＳＣ化在０ｅ－－酸二己醋３、３．３巧的Ｃ山作催化剂、０．６的片２呢巧甲酸巧的Ｃ２ｑ）‘－Ｌ４４７０Ｃ下反应ｌ０为配体、Ａ分子筛１２ｈ，能ｉＡ７０％的产率得到偶联产物３８ａ。）１５ 神经氨酸酶抑制剂一－－紫檀素的合成及其结构改造－Ｈｕｒｔ表２１：ｌｅｙ反应条件的探索０口一Ｃ山０．３ｅｑＬ０．６ｅ〇〇），（ｑ）Ｔ（＋Ｃｓ２Ｃ〇３＇０ｅ（１了乂乂３（ｑ）戶．／＂－—…－０Ｅ，０＾Ｅ，ｄ＿ｅ＜ＪｊＹＣｏｌ作Ｏ３８ａ〇Ｈａ〇ｈｎ人ｎ＾ＶｓＪ＾Ｑ＾ＣＯＯＨ以即ＮＣＯＯＨ心２Ｌ－３以４＇ＥｎｔｒＬｉａｎｄＴ．／ＣＴｉｍｅ化Ｙｉｅｌｄ／％ｙｇ－１１Ｌ７０２４２７２Ｌ－１８０２４２５？－２７０２８３Ｌｔｒａｃｅ４Ｌ－３７０３８１５５Ｌ－４７０３０５６ｂ６Ｌ－４７０２６４５－４７０ＴＬ１８７０＂８Ｌ－４５０３６６３ｃｄ’ｇＬ－４７０２４３５ａｂｃｄ，ＴｈｅｓｏｌｖｅｎｔｗａｓＴＨＦ．３ｅ９ｗａｓｕｓｅｄ，４Ａｗａｓａｄｄｅｄ０ｅｕｌａｎｄ．２ｑＭＳ．１ｑＣ０ｅＬ－４ｗｅｒｅｕｓｅｄ．ｑａ－在成功得到化合物３８后，如图２３所示，将二醋化合物３８ａ用５４５５５６ｔＵＨＮ泌Ｈ４／ＭｅＯＨ牺系还原８０％的产率得到二醇化合物％ａ，与４０在ＣＳＡ５７５８ｗｔＨ］旧ＡＬＨ还原开环ｔｉ催化下将二醇保护、接着用Ｄ得到对甲氧基节基保护单一醇经基的伯醇化合物４１ａ。将４１ａ转变成横酸醋基化合物４２ａ之后，与间甲氧基苯献３０ａ发生Ｓｎ２取代反应、脱去对甲氧基节基得到产物４５ａ。在进行Ｓｎ２取一代反应时，由于化合物４２ａ中芝麻龄部分韦位的氨有定的酸性，ＮａＨ做碱下ＳＩＷ—易得到消除的副产物４４。尝试用ＢＡ旧／ＴＥＭＰＱ步将化合物４５ａ氧化成綾酸化合物４８ａ时，反应比较复杂，未能得到化合物４８ａ，可能的原因是此氧化条件１Ｗ对富电子芳环也有氧化作用，导致较多副反应发生。于是采用分步氧化的策１６ 一神经氨酸酶抑制剂－－紫檀素的合成及其结构改造６２Ｍ［ｌＷＩ］－Ｍ略，也即先用Ｄｅｓｓａｒｔｍ４６Ｐｉｎｎｉｃｋ＾化将醇哲基氧化成酸，再用氧化酵得到簇酸化合物４８。在用ＤＭＰ氧化４５得到酸４６ａ后，又由于在柱层析分离巨ｔＯＯＨＯ＾－＾＜：ｘｘ＜１：＜＞＾ｘｘｒ３７ａＲＣＨ＝］ａａ＝３８ＲＣＨ３９ＲＣＨ］３二＝３７ｂＲＢｎ－－＝３８ｂＲＢｎ〇３９ｂＲＢｎ〇一＾＾＊＂＂〇Ｔｓ＇２】；＾４＝＝＝＝〇＾＾３ａＲＣＨｒＰＭＢａ３，４６ＲＣＨＲＨ〇Ｒ］，，＝２＝；‘４３ｂＲＢｎＲＢ＝＝，ＰＭ編ＢｎＲＨ３，＾＂：記ｂＫ－誌Ｂｎ「ｉ２厂＝＝＞］ａＲＣＨＲ＝。Ｕ＂］ＨＲ’ＣＨＲＯＨ］．１２＝＝ｎ２化ｂｉｒＢ，ＲＨ＝＝４化ＲＢｎｒ日Ｈ，＂■＾１诗％〇！ｒ＾气＝４９＝５０ａａＲ州ＲＣＨ３３－５０ｂＲ＝５２４９ｂＢｎＲＢｎＣＨＯＭｅ＾），Ｏ＾（ｐｍＢＯＡ？ｑ。今〈爾：某ＯＭｅＯＣＨ林ＩＩ〇３孩々０別＼３°Ｓ３４０４４４７１’２－３图；化合物５０ａ和５０ｂ的合成。试剂与条件ａＩＤＭＦ１１２：Ｎ姐ＣＨ８Ｃｈ），３，，，；°ｂ）ＮＩＳ，ＴＦＡ，ＣＨ３ＣＮ，５０Ｃ，４ｈ，７４％ｆｏｒ３７ａａｎｄ８２％ｆｏｒ３７ｂｆｏｒｔｗｏｓ化ｐｓ；ｃ３４，）°Ｌ－４ＣｕＣＳＣ，ｌＣＯｄｉｏｘａｎｅ４ＡＭＳ７０１８ｈ７０％ｆｂｒ３８ａａｎｄ７４％ｆｂｒ％ｂ，２３，，，，，ｄ；）〇。ＮＭ〇〇ａＢＨ４，ｅＯＨ，１４Ｃ，１４ｈ，８０／〇ｆｏｒ３９ａａｎｄ８９／〇ｆｏｒ３９ｂ；ｅ４０，ＣＳＡ，ＣＨ２ＣＩ２，０仁，）°２ｈ－－ｆＤ旧ＡＬＨＣＨＣＩ７８２５Ｃ３ｈ６０％ｆｏｒ４１ａａｎｄ６０％ｆｂｒ４１ｂｆｂｒｔｗｏｓｈ；），２２，，，ｓｐ；‘〇ｓＣ－ｌＮＤＭＡＰ］Ｃｒ４２ａａｎｄ６５／４２ｂｈ３０ａｇ）Ｔ，化，ＣＨＣ０２５％ｈ，６５％ｆｏ〇ｆｏｒ，２２，，；），°°〇Ｎ姐，ＤＭｔ２５Ｃ，２５ｈ，８４％ａｎｄ６２％ｉ）ＤＤＱ，ＣＨ２ＣＩ２，Ｈ２Ｏ，１３Ｃ，７ｈ，９１／〇ｆｏｒ４５ａ’ａｎｄ９７ｏ４５ｂＣＨＮ－Ｍ－－％ｆｒＤＭＰＮａＨＣ〇３ＣＩＯＣ２ｈｋａＣＩ〇２ｅ化２ｌｂｕｔｅｎｅ，，２２，，２，；＿ｉ）；）ｙ，°。．－ＮａＨ／ＢｕＯＨ１ｍＰ〇２Ｈ〇Ｈ０１３Ｃ１ｈ２４２，，；ＳＯＣｂ，ＰｈＭｅ，９０。３ｈＳｎＣＬ，，２，）；）ｔ，°ＣＩ－４５０１ＣＨ２０Ｃ１ｈ４２％ｆｏｒａａｎｄ１％ｆｏｒ５１ｆｒｏｍ４８ａ８％ｆｏｒ５０ｂｆｒｏｍ４５ｂｎ２２，，，，；）°ＢＣ－７－２５Ｃ２０ｈｌ３ＣＨＣｌ８．，２２，，ｌＷ－Ｍｄｄ纯化４８ａ时，得到的是经过ｒｅｔｒｏｉｃｈａｅｌａｉｔｉｏｎ反应的副产物４７，所Ｗ考虑一４８ａ４６ａ即得到，直接将其在ＮａＣ之后ｌ〇作用下氧化得到化合物锅合成，也２４８ａ。与ＳＯＣ１２反应生成醜氯中间体４９ａ，在ＳｎＣＵ作用下发生分子内的傅克献基１７ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造化关环反应，ｙ■两步４２％的产率得到产物５０ａ，同时１１％的产率得到了由区域一５选择性不同导致的另个产物１。由于在ＢＣ下未能成功脱去５０ａｂ作用中芝麻酪部分的甲基保护基得到化合物５２，最终也就没能得到目标物ｌａ。考虑到甲基的难Ｗ脱除性Ｗ及州ａ中亚甲叉基对ｌｅｗｉｓ酸的敏感性，此处尝试用易脱除的韦基或叔Ｔ基二甲基珪基作为芝麻龄酌径基保护基进行探索。２３丄２．卡基保护和叔厂基二甲基桂基保护芝麻酷酪径基的探索如图２－３，从化合物３６出发％的产所示，Ｗ两步８２率合成得到了卡基保护的硕代物３７ｂ。由于３７ｂ中的韦基位阻大于３７ａ中的甲基，Ｗ３７ｂ为底物进行Ｈｕｒｔｌ巧反应时可能会因此而降低偶联产物３８ｂ的产率，但幸运的是，仍Ｗ〇／〇７４的产率得到了３８ｂ。顺利得到３８ｂ后，参照前述条件，合成得到了伯醇化合物４５ｂ－，之后是将其氧化成竣酸４８ｂ。由于ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ氧化剂被还原的产物极性与４８ｂ极性一致，给分离纯化带来了困难，另外在尝试用珪胶柱层析纯化４８ｂ时，可能由于４８ｂ的稳定性不足，总是伴随有副产物出现，于是尝试直接将得到的４８ｂ的粗产物制成醜氯、进行分子内的傅克醜基化关环反应得到关环的产物。最—严Ｓｎ严Ａ「／１「一－＜：＜。。：ｘ歲坤時人Ｌ５４Ｊ巧）」ａｄｄ＂，州、Ｊ５５５３ｒ２－４图；化合物５３的可能形成过程。，＾后｜＾＞四步８％的产率得到了化合物４９１），同时得到了副产物。从氨谱数据初步分析，可能是化合物５３，由于反应复杂，其它的副产物未能纯化得到。得到５３的过程可能如图２－４所示，中间体５４中节基保护的敵哲基会竞争性地进攻叛基碳正离子，得到中间体巧，再经过脱除卡基及逆迈克尔加成反应即可得到副产Ｖ＇ｅ「＾ｒＯＭｅＤＭ：（ｒＯＭｅ賺ｊ＂師－ｒ＾０ＭＳ。ＤＭ：０Ｍ汾Ｎ严〇巧ＥｔＭ３ＯｅＴｆＯＨ＾——５８Ｐ－义ＯＢｎＯＢｎＸ＾的。！‘巧＾古八个＾Ｌ」ｒ篇６０图２－５：Ｔｏｋｕｙａｍａ得到产物６０的过程。１８ 神经氯酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造物５３－。如图２５所示，Ｔｏｋｕｙａｍａ课题组从化合物５６出发尝试经过傅克烧基化反应合成五元碳环的产物巧时，却Ｗ两步４４％的产率得到了脱除节基的六元氧环副产物６０，节基保护的龄径基参与反应后脱除。其得到过程可能与此类似节基即可得到化合物６０。Ｃ０Ｈ．０Ａ又飞６Ｍｂ１６７ａ７２、ｘｘ＃ｔａ班记。處咸店７４巧完＼。Ｘ公無磁口５巧巧－。试剂和条件图２６；叔Ｔ基二甲基娃基保护芝麻齡＾径基的探索：ａＴＢＡＯＡｃ），°ＣＨＣＮ２６＊Ａｃ２〇３Ｃ１６ｈ７０％ｆｏｒ６１ａｎｄ１０％ｆｏｒｒｅｃｏｖｅｒＡＤＤＦＰＢｕ３０ａ，ｂ，］，，，，，ｙ；）°。〇ＴＨＦ，ＷＣ，１０ｈ；ｃ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＨ，％。５ｈ，８４／〇ｆｏｒｔｗｏｓｔｅｐｓ；ｄ）ＴＢＳＣｌ，‘〇－ＩＨｉｍｉｄａｚｏｌｅＤＭＦ２ｒＣ３ｈ％％ｆｏｒ７２ａｎｄ９０／〇ｆｏｒ７５ｅＫＣＯＭｅＯＨ２０Ｃ，，，，；）２３，，，〇〇７４＝６ｈ，％％ｆｏｒ；ｆ）Ｉ１１ＣＩ３，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖｌ／１），９（ＴＣ，６ｌｉ，２８／〇ｆｏｒ７３ａｎｄ６１／〇ｆｏｒ°．ｒｅｃｏ－－－ｖｅｒ旧义ａｃｅｔｏｎｅ６０Ｃ２ｈｈＮａＣｌ〇ＮａＨＰ〇２Ｈ〇２ｍｅｔｈｌ２ｂｕｔｅｎｅｙ；ｇ），，２，２４２，，；）ｙ。’。－〇－／ＢｕＯＨＨＯ２３ｆｏｒｔｗｏｓｔｑｊｓＩ１ｈ９０／ｉＣ０Ｃ１ＤＭＦＣＨＣＯＣ２７２，。〇，，。，２，；）（）２，２２－ｈＳｎＣｋＣＨＣ］２〇ｒ７５ｆｏｒ９％ｆｏｒ７８ａｎｄ封％ｆｏｒ．，ｈ％７８，１５；＿ｊ）２２，Ｊ，另外，我们也对叔了基二甲基珪基作为芝麻酷敵経基的保护基进行了探索一２－６二４１ａ和４化的合成（如图所示）。前述选择性单保护醇（）所采用的方法是先一形成缩酸形式的六元环，再经还原缩醒得到单保护的醇哲基产物，操作较为繁琐。此处利用ＴＢＡＯＡｃ（四下基醋酸锭）为催化剂３９ｂ与Ａｃ２〇在乙腊为溶剂７０一且回收下进行反应，Ｗ％的产率得到单乙醜化的产物６１，１０％的化合物３９ｂ，＂＂大大提高了反应的效率一２。另外前述引入另个Ｃ６合成子的方法是利用Ｓｎ反应，２、再进行反应，但由于进行Ｓｎ反应时要先引入横醜基，操作比较复杂同时４一ｔ在碱性条件下还伴随有消除的副产物４出现。此处尝试采用Ｍｉｓｕｎｏｂｕ反应９１ 神经氨嚴酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造＂＂步引入Ｃ６部分。一Ｍ，ｉｔｓｕｎｏｂｕ反应常用于簇酸或醇与另亲核试剂的连接反应生成相应的路、ＩＷＩ酷或者是醜胺等，此反应的特点是在进行偶联反应时会发生翻转，使产物的、构型与原料的构型相反，也正是基于此特点，此反应常被用于手性中屯构型翻转＇ＷＤ和ＰＰｈ的合成中。经典的Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应所使用的活化试剂是ＤＥＡ３，经历＇－－－Ｅ，〇６＾＾ｉ〇Ｅｔ———ＥＪ叫ＬｂｅＪ－ＬＳ４ｄｂ＾画６３＝－．Ｐｈ３Ｐ０．ＲＮｕｃＰｈ杳ｈ少贵？ＮｕｃＰｈＰ—＿Ｒ３Ａ—，ＰＰｈ作心ＯＨＯＳｌ４ｔｅｐｓ６｜｜ｂＥＯＣ—Ｎ—Ｎ—ＣＯＥｔｔ６６Ｒ￣９—ＭＭ／Ａ？／——５＾ＥＮ—１Ｌ＝－二Ｎｔ－＾＋＋ＨＮｔＯＣＣＯＥＮｎ＝ＮＮＰｈＰ０ｕｃ３）＾ｄｅａｄＡＤＤＰ－７ｔ图２：Ｍｉｓｕｎｏｂｕ反应机理。ｗ一ｉｆ－７的过程如图２所示，第步Ｈ苯基麟中麟的孤对电子对ＤＥＡＤ中的氮氮双一一键发生个不可逆的亲核加成，得到个两性离子的加成中间体６２；第二步醇或酸中氧的孤对电子（民０Ｈ）进攻麟正离子中间体，同时发生质子转移得到胁负离一子的产物６３和另个麟正离子中间６４；第三步是胁负离子中间体６３会按路线ａ夺取亲核试剂中的质子，活化亲核试剂，同时生成相应的耕；第四步活化了的亲核试剂从背面进攻麟正离子中间体６４，得到构型翻转的偶联产物６５Ｗ及Ｈ苯基氧隣。此反应的关键是形成獻负离子中间体６３的碱性足レッ夺取亲核试剂中的质子生成耕，使得亲核试剂能够被活化而进攻中间体６４，得到产物６５，也即此反一ＡＤ、ＰＰｈ应的顺利发生对亲核试剂的酸性有定的要求，通常用ＤＥ３作为活化７１ｔＷ１试剂时Ｋａ必须小于ｎ。１９９３年，日本科学家１心提出解释巧口，亲核试剂的ｐ－ａ不足图２７所示），形成胁负离子中间体６３后，若亲核试剂的ｐＫ，则６３不能按路线ａ夺取亲核试剂中的质子，，转而按照路线ｂ直接进攻中间体６４得到另一个产物６５，同时也会有Ｈ苯基氧麟的生成。Ｉ化提出要避免路径ｂ的发生有Ｈ一种途径：是在形成中间体６２过程中要增加擁的亲核性，促进磯原子对偶氮试剂的进攻，从而促进中间体６２的形成；二是集中中间体６２和６４磯原子的正电性，１＾＞１促进ＲＯ＾Ｎｕｃ＾６２和６４的亲核进攻；云则是将中间６３中氮原子的负电性集中起来，Ｗ此来提高６３的碱性，相应降低亲核试剂的酸性要求，增大反２０ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的含成及其结构改造应的适用范围－。于是他选择了偶氮甲醜二脈巧（ＡＤＤ巧、Ｈ下基腺（ＰＢｕ３）体系ＤＥＡＤ一ＡＤＤＰ中、ＰＰｈ体系ＤＥＡＤ中的醋来代替３，原因方面是的醜胺键较键２－２表：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应条件的探索＋〈３抵ｂＴ；。沁６１公＝法＝班６９ａ＝＝ＲＭｅ７０ＲＢｚ，７ａＲＭｅＪＲＢｚ６，７＂－ＥｎｔｒｙＮｕｃ．ＡｚｏｒｅａｇｅｎｔｓＰ民３Ｔ．／ＣＹｉｅｌｄＶ％＾－４０－Ｄ１３０ａＤＥＡＤＰＰＩ１３０８０Ｎ．．＾－Ｎ２６８ＤＥＡＤＰＰｈ２０７５．Ｄ．ｊ３６８ＡＤＤＰＰＢｕｊ２１５２４３０ａＡＤＤＰＰＢｕ］７５８４Ｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：１巧３３，３ｅｑ３０ａｏｒ６８，２．０巧ＤＥＡＤｏｒＡＤＤＰ，２．２ｅｑＰＲ］ａｎｄａｂＴＨＦＹ，．．ｉｓｕｅｓｄａｓｓｏｌｖｅｎｔ，ｉｅｌｄｉｓｆｏｒｔｗｏｓｔｅｐｓＮＤ．ｒｅｆｅｒｓ化ＮｏｔＤｅｔｅｃ化ｄ一，６３，吸电性弱，有利于集中氮原子上的电子提高中间体的碱性另方面醜；胺键吸电性的减弱使得偶氮的电子云密度升高，降低了磯原子对其亲核进攻的可能性，所要求提高麟试剂中磯原子的亲核性才能有利于中间体６２的形成，ＰＢｕ３不仅满足了此条件，还更有利于集中中间体６２和６４中憐原子的正电性，增大了后续反应的可能性。经过ｈｏ的探索，当用ＡＤＤＰ、ＰＢｕ３体系时，对亲核试剂ｐＫａ１１１３的要求由原来的小于提高到小于，大大的扩展了亲核试剂的范围。－２如表２所示，化合物６１和化合物３０ａ为底物、活化试剂用ＤＥＡＤ和ＰＰｈ３°’进行尝试（表３，ｅｎｔｒｙ１），温度从零度升至４０Ｃ或者８０Ｃ时都未检测到有产物的生成ａ－；当用酸性稍强的化合物６８代替３０进行反应时，也没有反应发生表２２（，ｅｎｔｒｙ２）；参照Ｉ化的条件，将活化试剂换成了ＡＤＤＰ和ＰＢ巧，室温下进行反应，最终５２１２－２ｅｎ化合物３０ａ进行％的两步产率得到了偶联产物７，３健巧）；用６７ａ８４％－２ｅｎ４反应时，得到化合物的两步产率为（表２，ｔｒｙ）。ａ之２－６得到酪経基裸露的化合物６７后如图所示，叔下基二甲基赶基保护（）ｉｎＫｉ７３酷経基。尝试用ＯＶＭｅＯＨ条件脱乙醜基时得到的不是化合物，而是Ｗｓ２１ 神经氯酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造９３％的产率得到了化合物７４，说明叔了基－甲基珪基保护的酌经基在碱性条件下ｅｗｓ易被脱除。通过查阅文献得知在ｌｉ酸作用下能够选择性脱除伯醇的叔下基二ｎｉｉ甲基珪基保护基而不影响酷径基的叔了基二甲基娃基保护基，于是将化合物７４中的两个経基均用叔下基二甲基珪基保护得到化合物７５，后在ＩｎＣｂ作用下Ｗ２８％７３－的产率、６１％的原料回收率得到化合物。因为在前期采用ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ氧－，ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ被还原的产物较难除净化醇到醇时，可能会影响到后续的反应，—ｔｂｓ广，Ｃ〉气。ｘ。＾７８Ｌ８０－ＴＢＳ、。妒Ｈ这巧５８１图２－８：化合物５的可能形成过程。ｌＭｌｅｓｓ－Ｍａｒ此处尝试用旧Ｘ代替Ｄｔｉｎ氧化剂。其优势在于旧Ｘ被还原的产物旧ＡＭＩｌ只需过滤即可除去，从而减小了对后续反应影响的可能性。Ｗ丙丽为溶剂、７３化合物和ｍＸ在回流下反应２ｈ可观察到溶液颜色变黄，ＴＬＣ检测反应完全，冷却后用珪藻主抽滤除去过量的旧乂和生成的旧Ａ。将得到的酸直接用ＮａＯＣｋ氧化成幾酸７６，未纯化的媛酸与草醜氯反应制得醜氯７７，后在ＳｎＣＬｔ作ｌｅｗｉｓ酸下发生分子内的傅克醜基化关环反应得到了化合物７８，５％、、７９及５产率分别为１９％和２３％。从理论上分析，由于化合物７９中苯环上甲氧基位阻的存在，生成化合物７９的产率会低于化合物７８，此处可能是发生了化合物７８向化合物５的转化才导致７９的产率高于７８－。可能的转变过程如图２８所示，生成的产物７８中的叛基在体系内的ＳｎＣＬｉ活化下会受到叔Ｔ基二甲基娃基保护酪祭基上氧原子的进攻形成中间体８１形式，再经过质子化、脱水即得到化合物５。综合分析用节基和叔下基二甲基桂基保护芝麻齡齡哲基未能较好的得到目一标物产物的原因主要有两个方面：、用这两个保护基保护的酷哲基氧原子仍具一一、有定的亲核性；二、，在定条件下会进攻活性碳正中屯这两个保护基的酸稳定性不足，，当氧原子进攻碳正离子中也之后此时的节基和叔下基二甲基桂基在ＳｎＣｋ存在下很容易脱除，导致副反应的发生。相应地，改进的方向主要包括两２２ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造一个是引入吸电子保护基如醋基保护酌径基，Ｗ此来减弱氧原子的亲核性；：第一ｎＣＬ存在下脱除而引起系列的副二则是保护定的酸稳定性，防止在Ｓ第基要有ｔ５７６７７ｆ７］ｔＫ］反应，甲横醜基由于其较强的吸电性Ｗ及较好的酸稳定。经过查阅文献一个值得尝试的保护基性，是。２．３丄３甲横醜基保护芝麻酌酪哲基的探索在用节基和叔了基二甲基珪基未能成功得到目标物后，此处用甲横醜基进行２－１９，经探索。如图所示，从化合物６出发过Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应、脱除节基Ｗ两ｅ步８４％的产率得到６７ａ，酪泻基用甲横醜基保护、Ｋ２Ｃ〇３／ＭＯＨ下脱除乙駒基得Ｈ心厶厶〈ＸＸ读、：公、；於结￣＝￣￣＝８２ａ民Ａｃ６６９ａＲＢｎ］ｂｄ｜｜＇－＾Ｌ？＝Ｈ＾＝６７ａＲＨ〇＾－８３３民｜＝＊４ａＲＨｆ［８６ａ８７ａ＇－？Ｒ＝８５ａＯＨ＿山说、、诚。姑．ＩＬ句」±＂滅ｌａ（）８９ａ？？°２－９－ａＡＤＤＰＰＢｕ３０ａＴＨＦ７５Ｃ１０ｈｂＰｄ／Ｃ图：ｌａ的；），，，，，；，片）合成。试剂与条件３）°°ＭＥｔＯＨＣ５ｈ８４％ｆｏｒｔｗｏｓｔｅｓｃｓＣｌＤＩＰＥＡＣＨＣＩ２６Ｃ３ｈｄ％；，，２２，，；）＆，，，，ｐ）°°〇ａＫＣＯＭｅＯＨ＾Ｃ１ｈ９１／〇ｆｒｏｍ６７ａｅ旧义ＣＨ３ＣＮ，８５Ｃ，０．５ｈ；ｆＮＣｌ〇２，２３，，，，；））°．－－－－ＨＯ２３Ｃ４ｈＣ０ＣＤＭＦＮａＨ２Ｐ〇２Ｈ２ｍｅｔｈｌ２ｂ山ｅｎｅ＇ＢｕＯＨ１４２〇，，２，，；ｇ）（）２，，，ｙ°。－％ｆｏｒ８７ａａｎｄＣＣＨ邱２０Ｃ１７ｈ５２１４％ｆｏｒ８８ｆｒｏｍＣＨ２ＣＩ２巧２ｈｈＳｎＣＬ，，，，，；）ｔ，２°Ｈ。８３ａｉ）Ｎ泌化，ＭｅＯＨ，２５Ｃ，４ｈ；ｉ：ＮａＯ，ＭｅＯＨ，化０，９０。３ｈ；ｉｉ：１ＮＨＣｌ，＿；ｊ）°９０Ｃ３０ｍｉｎ７３％ｆｒｏｍ８７ａ．，，到化合物８３ａ。参考前述路线，用旧Ｘ／丙砸氧化醇８３ａ到酸８４ａ时未能成功，原７４［］０ｍ，ＴＬ，３ｉｎＣ检测反料反应不完全，当将溶剂换为己腊时后溶液颜色变黄、ｔｉＡ四步应完全，再经过氧化到毅酸８５ａ、制成醜氯８６ａ傅克醜基化关环成功地２３ 神经氯酸酶抑制剂…一紫檀素的合成及其结构改造５２％的产率得到了化合物８７ａ、１４％的产率得到了化合物８８。用ＮａＢＨ４将化合物８７ａ中的叛基还原成醇８９ａ，再在甲醇为溶剂、２ＮＮａＯＨ溶液作用下脱去甲横醜°ｉｌｌＰｓｔＨ约ｉｉ９０３０ｉ基保护基，反应完全后调反应液为Ｃ下继续反应ｍｎｐ，即能ＷＨ步７３％的产率得到消旋的化合物ｌａ。２．４．３．１小结从化合物３６出发，分别用甲基、弔基、叔下基二甲基桂基Ｗ及甲横醜基对齡径基进行保护并对其后续的反应进行了探索。当用甲基作为酌経基的保护基时，由于甲基的难ｌ脱除性，ｔｉ没能得到最终的目标物；当用苹基和叔了基二甲基娃基作为龄矮基的保护基时，由于这两个保护基的酸稳定性不足，在进行傅克醜，基化关环反应时保护基容易被脱除导致副反应出现，关环产率较低，；最终芝麻献为起始原料，用甲横醜基作为保护基时，最终合成得到了消旋的目标物ｌａ，反应步数为１６步、怠产率为１１．０％。－２－．３．２５硫杂紫檀素化和５氛杂紫檀素Ｉｃ的合成一在药物化学研究中，旦Ｗ某种方式得到先导化合物后，在优化先导化合物一个非常关键—的过程中需要用到、非常普遍的概念生物电子等排原理。生物电子等排原理指的是在药物化学中，将化合物结构中的某些基团或原子，用其外层电子总数相等或同价或在体积、形状、构象、脂水分配系数、电子分布、化学７８７９［＾３反应性和氨键形成能力等重要参数上存在相似性的基团或原子进行替换，一从而产生新化合物的种方法，。此种方法的应用能极大的扩充先导化合物的优化范围，为寻找具有更好生物活性、更具有成药性的分子提供了方向指导。在己一些是利用了生物电子等排原理而得到的上市的錢物中，有。比如局麻药物盐酸普鲁卡因，当将醋基换为硫酷时成盐酸硫卡因，其局麻作用较盐酸普鲁卡因强两倍，其局麻作用仅为盐酸普鲁卡因的；而将醋基换为醜胺成盐酸普鲁卡因胺时１％。另外，在黄厕化合物的活性研究中，硫代和氮杂的黄厕衍生物通常具有更ＷＩＩＩＷ－广的生物活性，比如抗菌活性和抗癌活性等等。综合上，参考前述片）ｌａ８３了探索ｔ。的合成路线，我们对紫檀素當硫巧生巧含氮巧生物的合成进行２４ 神续氣酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其结构改造－２．２１．３．５硫杂紫檀素ｌｂ的合成。＾、厶。成〈议乂、１＾＾ＯＲ人沾ＯＲ。ＯＢｎＭｅＯ＞Ｘ诗Ｍ的鳥＝ＸＳ＾￣￣！；６１９ｂ＝＝—＝＝＝ＸＳＲＢｎｓＡｃ＝ｂ６，８２ｂＸＳ，ＲＭＲ３０ｃＸ，３０ｃＮＴｓｌ｜ＸＮＴＵ＝＝Ｘ＊６７ｂＳ’ＲＯＨ＝＝＝３３＾ｘＳＲＭｓＨ，，—＇＝＝＝ｓ＝＝６９ｃＸＮＴＲＢｎ８２ｃＸＮＴｓＲｓＡｃ，，Ｍ，ｋ｜Ｌ＝二ｃＬ＾＝＝６７ＮＴｓ民ＯＨ＝Ｘ，８３ｃｓｓＸＮＴＭＨ，，＝＝＝＝８４ｂ＝＝ＳＲｓ８６ｂ８７ｂＸＳＲＭｓＸ，ＭＸＳＲＭｓ，，＝＝＝ｓ＝ｓ＝＝ｃＴｓｓ８４ｃＸＮＴ，ＲＭ８６ｃＸＮＴｓ，ＲＭｓ８７ＸＮ，ＲＭ厶汾。ＱＭＳ诚爭Ｋ诚＝Ｍ＇？＞ＸＳ姑Ｊ爷ＯＭｓｅＯ人ＭｅｃＡＡｓ—－＝９１ＸＮＴｓ８９ｂＸＳ＿」ｌ＾｜＝－８９ｃＩｃＮＨＸＮＴｓＸ－－２－１０化５ｌＡＤＤＰＰＢ化图；５氮杂紫檀素￡的合成。试剂与条件；ａ硫杂紫檀素和），，。．〇化ｌｕｅｎｅｒｅｆｌｕｘ１０ｈ％％ｆｏｒ６９ｂｂＢＦ封〇２ＳＭｅＣＨＣＩ３０５０ｈ６３／〇ｃ，，，；）３，］，２２，。，；）ＤＤ０ＤＩＰＥＡ，ＭｓＣｌ，ＣＨ２ＣＩ２，２６Ｑ４ｈ；ｄ）Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，２５Ｃ，］ｈ，９３／０ｆｏｒ８３ｂｆｒｏｍ°６７ｂ，９０％ｆｏｒ８３ｃｆｒｏｍ６７ｃ；ｅ）旧义ＤＭＳＯ，３５Ｃ，３ｈｆｏｒ８３ｂｏｒ旧义ＣＨ３ＣＮ，８５°－ｍｅ－－－Ｃ０．５ｈｆｏｒ８３ｃｆＮａＣｌ〇ＮａＨＰ〇２２ｔｈｌ２ｂ山ｅｎｅ／ＢｕＯＨＨ０，，；）２，２４也０，ｙ，，２２３〇０－２７－Ｃ２ｈＣ０Ｃ１ｈｈＳｎＣＬ１４ｈ１ＤＭＦＣ＆Ｃｂ化化ＣＨＣＩ２（ＴＣ；，，，；ｔ，２２，，，，ｇ）（）２，）巧％ｆｏｒ８７ｂａｎｄ１１％ｆｏｒ９０ｆｒｏｍ８３ｂ，６２％ｆｏｒ８７ｃｆｒｏｍ８３ｃ；０ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ，２５〇〇°４０Ｃｈｉ．ｍｉｎ．ＮａＯＨＭｅＯＨＨＯ９０Ｃ３ｈｉｉ１ＭＨＣｌ９０Ｃ３００ｆｏｒｌｂ；，，，５５／，；＿ｊ），，２，，°〇ｆｒｏｍ８７ｂ８７％ｆｏｒ９１ｆｒｏｍ８７ｃｋＰｄ／ＣＨ２ＥｔＯＨ２６Ｃ５ｈ２８／〇ｆｏｒ６７ｃｆｒｏｍ６１；，，，，，；）；°１）Ｍｇ，ＮＨ４ＣＩ，ＭｅＯＨ，１４ｈ，２５Ｃ，８５％．２－如图１０所示，化合物６１与间甲氧基苯硫酌３０ｂ在甲苯回流下经过Ｍｉｔｓｉｍｏｂｕ反应＾１９５％，１的产率得到化含物６９ｂ。由于硫原子的存在用经典的Ｐｄ／Ｃ８３８４＇［］ｔｌ氨化未能成功脱去化合物６９ｂ中的节基保护基，后用ＢＦ３化０、垃ＳＨ进行８５．胃］尝试，但反应较为复杂，副产物较多，最终在ＢＦ３化０、ＭｅＳＭｅ作用下Ｗ６３％的产率得到了脱除节基的产物６７ｂ，再经过保护酪経基和脱除乙醜基两步反应得到了化合物８３ｂ。接着用旧Ｘ、己腊回流下氧化８３ｂ中的醇径基时，得到的２５ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造ＳＷＰＤＣＩＷＩ产物较为复杂，，换用氧化时也没能得到产物原因可能是硫原子在此ｓｓｔｊ条件下很容易被氧化成亚讽，干扰目标物的得到ａｍａｎｃｈｉ课题组报道，。据Ａｋ在用旧Ｘ氧化含硫原子的伯醇化合物时，用ＤＭＳＯ作溶剂能得到伯醇被氧化成酸而硫原子不被氧化的产物。于是我们尝试将化合物８３ｂ在旧Ｘ／ＤＭＳＯ体系、２Ｃ＋＋曰。化ＣＩ州＾Ｓ〇＋ＨＰ０ｌ２２４ＩＩ。２Ｓｏ？＇化ａｐａａ化ｐｂ＠Ｈ＋＇。＋—一一又不…長会Ｈ飞Ｉ又Ｈ［］ＣＩ＊３０—ｐａｔｈｃ「＾１一过姑二妨健。＝ＫＨｏｒＯＨ９０＝ＲＨＨ〇…［」图２－１１０：生成化合物９的可能途径。’酵基化合物３５Ｃ中反应，３ｈ后反应完全，得到８４ｂ。经过氧化到酸、制成醜氯、傅克酷基化反应Ｗ四步巧％的产率得到了化合物８７ｂ。同时，我们还Ｗ１９％的产ｃｋ－率得到了氯代的产物９０。巧ｎｎｉ氧化酵到幾酸的过程如图２１１所示，亚氯酸根负离子首先被质子化生成亚氯酸（ＨＣ１化），亚氯酸进攻酸基后通过电子转移得到相应的幾酸，同时还得到了亚氯酸的还原产物次氯酸ＨＣ１０。因为体系内生成的（）而阻止其氧化酵到簇酸—次氯酸会与亚氯酸根负离子发生反应化ａｔｈａ，所Ｗ般会）－－２－Ｔ稀来与生成的次氯酸反应向反应体系内加入过量的２甲基，得到加成的产物，从而消耗掉次氯酸ｐａｔｈ。因为酸基化合物８４ｂ有富电子芳环存在，在氧（的化酸到幾酸的过程中生成的次氯酸很有可能氧化富电子芳环（ｐａｔｈｃ），得到氯取代的中间物，再经过转化最终得到氯代副产物％。得到８７ｂ之后，经过还原叛基、－脱除甲磯醜基保护基及关环反应，步５５％的产率得到了５硫杂紫檀素剛化。－２．３Ｉｃ．２．２５氛杂紫檀素的合成－含氮衍生物的合成如图２，１，１０所示Ｗ化合物６为底物与氮保护的间甲氧ＰＷ基苯胺发生Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应。其中，当氛上保护基为邻硝基苯横醜基或者为２６ 神经氨酸酶抑制剂一一紫植素的合成及其结构改造兰氣石醜基ｔＷ时均不与化合物６１发生反应。可能的原因是邻硝基苯横醜基的吸电性太强，导致氮上氨的酸性过强，氮的亲核性减弱，同时邻硝基苯横醜基的位阻较大，使得偶联产物难Ｗ得到；Ｈ氣乙醜基可能是由于其吸电性不足，氮上氮ｗｔｉ的酸性不足，难Ｗ被活化导致。后尝试对甲苯横醜基保护的化合物３０ｃ与化合物６１反应，能２８％的两步产率、６９％的原料回收率得到偶联产物６７ｃ。升高温度或増加浓度或增大当量及延长反应时间都未能提高化合物６７ｃ的产率。得到化合物６７ｃ后，根据己有路线合成得到了化合物８７ｃ，幸运的是在此系列过程中没有其他副反应出现。然后将化合物８７ｃ中的叛基还原成醇８９￡，脱去甲横醜基ｔｗｉ保护基８７％１。、酸性环境下关环Ｗ兰步的产率得到了化合物９用镇条、甲醇脱除化合物９１中氮的对甲苯横醜基保护基时，未能有反应发生，原因可能是镑ＭｌＩ条的反应活性不够，，，后将镇条换成镑屑在体系内加入足量的氯化锭固体最终Ｗ８５％的产率得到了消旋的５－氮杂紫檀素１Ｃ。－综上，我们借助合成片ｌａ的路线成功合成得到了消旋的紫檀素含硫衍生物）化及含氮衍生物－１Ｃ，其中，从原料芝麻酌％出发，合成片ｌｂ的总步数为１６）－，总产率为３．４Ｉｃ１７４．４％步％，合成的的总步数为步，总产率为。２．３．３手性合成ｌａ的研究—紫檀素中有两个手性中屯、由于最终的目标物存在，所＾＞在合成目标物的过程中必须考虑引入手性中也２－３－２０。取代的１，丙二醇类化合物在世纪八千年代就有人研究它的不对称拆分一，归结起来其方法主要分为两类：类是早期比较热ｎ的用脂肪酶对－二］３，丙醇进行选择性的乙醜化或者选择性的将取代的双乙醜化二醇进行单一水解ＰＷ另一；类则是后期发展起来借助手性配体为手性ｗ一ｆｉ源的金属催化的选择性单醋化。由于手性配体的多样性及适用底物范围的有限性一，要选择合适的配体用于此处的不对称拆分有定的难度，所Ｗ先尝试容易得到一、操作简单的脂肪酶用于此处的不对称拆分。常用于单醋化的脂肪酶种类较多，其中主要有猪膜脏脂肪酶（ＰＰＵ和假单胞杆菌脂肪職ＰＳＵ等。Ｐ化来源于猪的膜脏，，方便易得，价格便宜，而ＰＳＬ则价格较为昂贵。综上我们选择ＰＰＬ来探索２－芳基位取代的－１３丙二醇类化合物的手性不对称拆分。，°口Ｓ１ＲＰ〇－ＮＨ＝７根据ｊｖａ的方法，２５Ｃ下，在ＫＨ２４ａ２ＨＰ〇４的ｐ的缓冲溶液中２７ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造加入ＰＰＬ，后加入珪藻主，充分揽拌后静置，过滤，除净夹带的水分即可完成固ＰＰＬ９ａ－载化的制备作为底物１１，。用化合物３（如图２所示在己酸己稀醋为溶）°一剂下加入固载化的ＰＰＬ和粉末状的３Ａ分子筛，２５Ｃ下反应１６ｈ得到了单己醜化的产物９２，产率为９０％，ｅｅ值为９６％。同时，为确证ＰＰＬ酶在体系中发挥一ＰＰＬ一，进行了致的反应的作用个不加其它条件，１７ｈ后ＴＬＣ检测，仅有一极为少量的单乙醜化产物出现，说明固载化ＰＰＬ的加入能促进单乙醜化产物ＨＯ、ＨＯ＼ＡｃＯＨＯＩ…＾。Ａ。厶〈一设〈如的：切％Ａ％９７ｂｆＨＯＨＯ〇、Ｈ去对称化１方叶「？＇ｎ％＝＾ｙｘｘＶ３９ａ＝：ＲＣＨ＼人：ＲＣＨ］３〇Ｌ＝」Ｌ１０」＝９３：ＲＢｎ１３９ｂ！〇２：ＲＢｎＬｅｗｉｓ化！ｄ１’＾ｉｘ＝Ｘ－－巧＼碱ｊＩ。从ｔａ朽Ｘ汝９８９９１００３７％ｅｅ图２－１２ｌａ：用ＰＰＬ进行不对称拆分手性合成的尝试。试剂和条件：ａＰＰＬ）＂ｓｏｒｔｅｄｏｎｃｅｌｉｔｅ３ＡＭＳｖｉｎｌａｃｅｔａｔｅ２５Ｃ１６ｈ９０％ｆｂｒＰＰＬ叩ｐ，，ｙ，，，９２９６％ｅｅ，；＂ｓｕｏｒｔｅｄｏｎｃｅｌｉｔｅ３ＡＭＳｖｉｎｌａｃｅｔａｔｅ２５Ｃ５５ｈ５０％ｆｏｒ９３ａｎｄ４６％ｆｏｒ，，ｙ，，ｐｐ，＂ｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆ３９ｂ，７７％ｅｅ；ｂ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＨ，２６Ｃ，６ｈ，９７％；ｃＰＰＬｓｕｐｐｏｒｔｅｄｏｎ）°００〇０ｃｅｔｅｖｉｎａｃｅｔａｔｅＣ１ｅｅａｎｄ／ｌｉ３ＡＭＳｌ３５８ｈ９／０７３／）８０〇９５／０ｅｅｆｏｒ，，ｙ，，，巧，）（９５，）＂ａｆｔｅｒｒｅｃｒｙｓｔａｌｉｉｚａｔｉｏｎ；ｄ）ＡＤＤＰ，ＰＢｕ３，ＴＨＦ，ｒｔ，１４ｈ；ｅ）Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，ｒｔ，４ｈ，％％ｆｏｒｔｗｏｓｔ）ｓｆＢｎＢｒＫ２ＣＯ３ＯＮｆ２５它４ｈ９３％．，，，，ｑ；），的生成一。由于甲基的难科脱除性，得到化合物９２后未进行后续的进步探索。当将底物换成３９ｂ时，同样条件下化合物９３的生成则极为缓慢，４０ｈ仅约有５０％的反应物参与了反应，延长时间无明显变化。可能原因是把甲基替换成节基后空间位阻变大，使得乙醜化的进程变得缓慢。５５ｈ后得到化合物９３的产率为５０％，ｅｅ值为７７％。ｅｅ值的降低也很有可能是由位阻的增大引起。尝试将化合物３９ｂ中的节基脱除转换成化合物９４，＾＾最大限度的减小空间位阻对反应产生的可能２８ 神经氨酸巧抑制剂一一紫植亲的合成及其结构改造一干扰，但是韦基的脱陈使得反应底物９４中含有Ｈ个裸露経基，对下步进行拆分时的化学选择性是否有影响就不得而知。幸运的是，９４在ＰＰＬ存在下反应时Ｗ８９％的产率得到了固体状化合物９５，ｅｅ值为７３％。化合物９５经重结晶后产率为８０％，ｅｅ值增至％％。得到光学纯的９５之后，结合消旋ｌａ合成的经验，我们尝试选择性地将％中的酌径基用甲横醜基保护。参考文献使用ＭｓＣｌ／ＮＥｔ３体系下进行反应时，Ｗ０［］ｓ．反应复杂Ｃ１体系时反应不发生，未能得到目标产物另外，；用Ｋ２Ｃ〇３／Ｍ欲通过调节加料顺序来控制化合物９５中的伯醇与化合物３０ａ发生分子间的Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应也未获得成功。尝试用不同的活化试剂（ＤＥＡＤ、ＡＤＤＰ或ＤＩＡ巧和调整加料顺序，结果都是化合物９５发生了分子内的Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应，得到化合物％。脱除乙酷基后得到化合物９７，两步产率是％％。由于前述探索皆失败，ｉｉ０ｔＷｆ最终仍是选用节基保护龄餐基ＫＣ〇ＢｎＢｒ＾３％的产率得到，在２３／叫乍用下心９了选择性保护酷哲基的产物９３。从化合物９３出发，参照合成消旋ｌａ的路线，经过Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应及保护基，最终转化得到化合物９８，再经过氧化、傅克醜基化关环和脱除保护基等反应－－ｌａｅｅ，我们合成得到了紫檀素（，但遗憾的是，其值仅为２１％。在此合成路线中）－２异黄丽中间产物１００的ｅｅ值仅为３７％如图２１所示）。（：９５％ｅｅ值制得化合物％后分析其中原因的，后续进行的Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应Ｗ及保护基的引入和脱除反应中降低产物ｅｅ值的可能性较小。导致ｅｅ值降低的反应可能出现在氧化醇９８到酵９９Ｗ及发生傅克醜基化关环得到１００两步反应一、－，中２１２所示，回流下用旧Ｘ氧化醇９８到酸９９时手性中屯由个简单。如图１０１，的卡位位置变成了节位和叛基ａ位的结合，此时９９很容易转变成其稀醇式发生部分消旋而降低ｅｅ值；另外，发生傅克醜基化关环反应时，加入了过量的ＳｎＣｌ２．４ｅ下合物１００向其巧醇式巧行活化，在酸性较强的环境，也会促进化４（ｑ一１－－ｌａｅ２１％。０２转化，进步降低产物１００的ｅｅ值，最终导致目标物（的ｅ值仅为）２９ 神丝気巧酶抑制剂一一紫樓素的合成及其结构改造３．全文总结＂＂＂＂本论文采用Ｃ６＋Ｃ３十Ｃ６策略，分别１＾＞１芝麻酪％Ｃ６合成子）、间甲氧（＂＂＂＂基苯龄３０ａ（Ｃ６合成子）和丙二酸＾乙醋３４（Ｃ３合成子为原料，甲横）酪基为芝麻配保护基一，经过关键的价铜催化的Ｈｕｒｔｋｙ反应、ＡＤＤＰ及ＰＢｕ３ｓｕｎｏｂｕｉ■及８活化的Ｍｉｔ反应、富电芳环存在下的氧化反应ｙ１１〇４活化下的傅克醜基化反应等合成得到了消旋的目标物ｌａ，其中总的反应步数为１６步率为，总产－－１１．０％。同时，运用生物电子等排原理，参照片）ｌａ的合成路线完成了片＞５硫杂紫檀素化和片５－ｃ的＞氮杂紫檀素Ｉ合成。合成化的总反应步数为１６步，总产率为３．４％合成Ｉｃ的总反应步数为１７步，．４％。；总产率为４在此基础上，我们还探索研究了运用酶催化的去对称化反应来完成紫檀素的ＰＬ－－手性合成。猪族脏脂肪酶（Ｐ为酶催化剂，选择性地将２芳基取代的１３丙），二醇化合物９４单一乙酌化，经过重结晶Ｗ８０％的产率、％％的ｅｅ值得到去对称－ｌａ化的产物９５。选择性用韦基保护龄超基得到化合物９３，参考合成片的路线，）经过Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、回流下的旧Ｘ氧化、ＳｎＣＬｔ活化下的傅克醜基化关环等反应后，ｅｅ－－得到值为３７％的异黄爾产物９８，得到目标物ｌａｅｅ（）的值为２１％。＂＂利用Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６策略成功地得到ｌａ、ｌｂ及Ｉｃ，为紫檀素类化合物的衍生化及异黄婉兩类化合物的合成提供了新的方法由于合成中采用的关键反应一一；Ｈｕｒｔｋｙ反应和Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应适用的底物范围广，此条途径也为包含类似骨架的化合物的合成提供了新的思路性合成紫檀素的尝试为ＰＰＬ催化的２－；手芳基取代的３－一１，丙二醇类化合物的去对称化反应更为广泛的应用作了定的探索，其９５－中特别是Ｗ％％的ｅｅ值得到的化合物，其可Ｗ作为Ｃ３位手性取代的苯并二一氨块喃类化合物的个亚结构单元，从而运用到具有类似骨架的化合物的手性合成当中。３０ 神经氯酸酶抑制剂一一紫擅素的合成及其巧构改造４．实验部分４．１试剂与仪器４丄］实验试剂及溶剂的处理与纯化实验中用到的分析纯试剂均是从试剂厂商中购买，未经特别处理直接使用。所用的溶剂，如石腊、甲苯和二氯甲烧等在使用前经过氨化巧回流重蒸处理，四Ｌ４－二氧六环在钢丝和二苯甲丽存在下氨巧喃义及１，持续回流至溶液变成蓝色即，可蒸出使用。薄层色谱板由烟台市化学工业研究所生产，规格是ＨＳＧＦ＾４。桂－胶柱层析所用娃胶的生产厂商是青岛海洋化工厂分广，规格是１００２００目或３００－４００目。４丄２主要仪器温度计－ＤＨ－（未校正）；分析天平８５２型磁力揽拌器ＪＦ８００２；；型低温（恒温）磁力揽拌器－１－旋转蒸发仪巧ＵＣＨＩＤＴＣ２，Ｒ１１４：ＥＹＥＬＡ紫外仪：上海嘉鹏；，）；－Ｐ－－－科技有限公司ＺＦ６型ＭａｒｉｎｅｒＡＩＴＯＦ及ＭｉｃｒｏｍａｓｓＥＩ４０００Ａｕｔｏｓ说ＭＬｔｉｍａ（ｐ－ＴＯＦ－－Ｒ核磁；质谱仪：化ＯＬＥＣＰ６００ＮＭ共振波谱仪（单位：ｍ：ＴＭＳ）ｐｐ；内标；－：２０室温）；旋光仪Ｐ１０。４．２实验操作－－－－ｙＶ３ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ４ｍｅｔｈｙ化ｅｎｚｅｎｅｓｕＷｏｎａｍｉｄｅ３０ｃ（）（）３０ｃ－向２５ｍＬ的反应瓶中加入３甲氧基苯胺１１．．０２ｍｍｏ］和ＴｓＣ．６８５３（ｇ，义）ｌ（］ｇ，°ｍｍｏｌ１．０５，１０ｍＬＣ油浴中反应，巧用化巧溶解。溶解完全后将反应液移至７０）１２ｈ，ＴＬＣ，反应完全后除去溶剂：乙检测反应进度，柱层析分离纯化石油酸（＇＝酸乙醋４：１得油状化合物３０ｃ．１７．５８ｍｍｏｌ％％。ＨＮＭ民５００ＭＨｚ）口ｇ，，）（，＝＝－ＣＤＣＩ７．７１Ｊ７．２Ｈ７．２２７Ｈ２Ｈ７．１５１Ｈ．ｍ３（５ｄ６Ｈｚｄ８．０ｚｓ７１２７．０８）（，，），（，，），（，），（，＝－］Ｈ６Ｉ．．ｍ１．０Ｈ．．７０ｓＨ６６４６６１２Ｈ３．７２ｄＪｚ３Ｈ２３６ｓ３Ｈ〇），（，（，，，，，，），）（）（）３１ 神经氨酸酶抑制剂一…紫摺素的合成及其结构改造－－－ｍｅ５Ｉｏｄｏ６ｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ＜／ｌ３ｄｉ〇ｘｏｌｅ３７ａ，（（］［１）ＣＣＣ，３７ａ一１．０个，加入芝麻酌％（７．２４ｍｍｏｌ，３０ｍＬ，取１００ｍＬ反应瓶ｇ，）用丙丽溶解ＫＣＯ．Ｏ７．２４ｍｍｏｅ，ｅ溶解完全后加入无水２３ｌ１．０接着加入Ｍｌ．５ｙｇ，，ｑ）口°４０．６５．ｍｍｏｌ５５，Ｃ油浴中１２ｈ。化１，巧将所得反应液移至，揽拌Ｃ检测反应进）＞，水洗反应液２０ｍＬ度，，ＣＨ２Ｃｌ２０萃取，，无原料剩余反应完全。除去溶剂（）合并所得有机相，减压浓缩得到粗产物。将所得粗产物用，用无水硫酸纳干燥ｍＬ无水乙腊溶解，后加入ＴＦＡ８０１．０８ｍｍｏｌ０．１５ｅ，避光１５咕，，ｑ，将反应液（）°５０Ｃ的油浴中．１置于，后将事先溶于３ｍＬ无水己腊的ＮＩＳ０８．８９ｍｍｏｌ．２ｅ口ｇ，，ｑ）转移到反应液中，ＩｍＬＸ２的无水乙脂洗涂。４ｈ后用ＴＬＣ检测，无原料剩余，，ａ２０ｍＬ溶液痒灭反应，ＥｔＯＡｃ萃取反应完全。冷却至室温后用饱和Ｎ成〇３（，．）有机相用ＮａＯＨ溶液洗，ＥｔＯＡｃ２０ｍＬＸ３萃取，合并所得有机相，无水１Ｍ（）Ｎ＝ａ２Ｓ〇４干燥，浓缩，柱层析分离纯化石油酸：乙酸乙醋５０：１，得到白色固（）＇７ａ５．体化合物３１．５巧ｍｍｏｌ７４％。ＨＮＭ民５００ＭＨｚＣＤＣｌ３７．１７Ｓ１Ｈ（ｇ，，）（，３），（），６．５２ｓＩＨ５．９４ｓ２Ｈ３．８１ｓ，３Ｈ。（，），（，），（）５－ｄｏ－６－ｅｔｈｏｘｅｎｚ〇ｌｄＩｏｍｙｂ３ｉｏｘｏｌｅ３７ｂＷ，］）［（ＣＯｌ３７ｂ５０ｍＬ，加入芝麻酌３６２．０１４取干燥的反应瓶．５ｍｍｏｌ，用２０ｍＬＤＭＦ溶解，（ｇ，）将反应液置于冰浴下揽拌５ｍｉｎ，后分批次加入ＮａＨ６４０ｍ１６．０ｍｍｏｌ，１．１ｅ，（ｇ，ｑ），室温下继续揽拌３０ｍ反应稳定后移去冰洛ｉｎ。向反应液中加入ＢｎＢｒ（１．８１５．２ｍｍｏｌＬ０５温下攒拌１２ｈ。用ＴＬＣ检测。，巧），室，无原料剩余，反应完全Ｌｘ，ＣＨＣｌ２０ｍ３，合并有机相ａ，除去溶剂，水洗２２（）萃取，无水Ｎ２Ｓ〇４干燥减压浓缩。用４０ｍＬ艺腊溶解所得物，后加入ＴＦＡｙ６０阵，２．２ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑ），遥３．９ｇ１７．３ｍｍｏｌ１．２巧，将所得反应液置于４（ＴＣ油浴中揽拌４ｈ光下加入Ｎ１Ｓ（，，），ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。冷却至室温后，饱和Ｎａ２Ｓ２〇３口ＯｍＬ）溶液巧灭３２ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及ｇ结构改造Ｘ，ＥＯＡＯｍＬ，反应，］ＭＮａＯＨ２５溶ｔｃ，萃取有机相用液洗接着ｙ刊萃取（Ｎａ：乙合并所得有机相，无水Ｓ〇干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化（石油路酸２４ｉ＝３７ｂ４ＲＮＭＲ５００５０．２ｎ．ｌ８２％．己醋：１，得到白色固体化合物ｇ９ｍｍｏ（，，）（）＝＝２Ｈ７＝７．２ＨｚＭＨ５７．３９ｔ７．Ｈ２Ｈ７．３２ｔＪｚＣＤＣ．４８ｄＪ７．８ＨｚＪ８ｚ，Ｉ，，（，，，，，３）（，））（ＩＨ），７．１９（ｓＪＨ），１５４（ｓ，ＩＨ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。－－ｌｂｌ－ｌ２－６ｍｅｔｈｏｅｎｚｏ＜／３ｄｉｏｘｏｌ５ｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｄｉｅｔｈｅｓｔｅｒ８ａ（（ｙ巧）［］［，］ｙ）ｙ口）有３３８ａ４，取干燥的１５ｍＬ反应管，加入１５０ｍｇ的Ａ分子筛活化后向反应管中先加入－１、Ｃｕｌ６２ｍ０．０３ｍｍｏ．、２３７ａ３００ｍ１ｌ０３固体状反应物．０ｍｍｏｌ，，呢咕甲（ｇ，）（ｇ巧）．８５０．０７ｍｍｏ、Ｓ．ｌ３０３ｍｍｏｌ３．０，接着氣气换气５酸（ｍｌ０．６ｅｑＣＣＯ，，ｇ，，）２３ｙｇ巧）３４３５０２．０２ｍｍｏ日．３二二乙ｌ２．０ｅ１ｍＬ的次，加入液体状化合物丙酸醋，，ｑ巧．（扣°干燥１，４二氧六环，将反应液移至７０Ｃ的油浴中反应。１８ｈ后ＴＬＣ检测反应进ｘ３，，ＥｔＯＡｃ１５ｍＬ度，萃取合，反应完全将反应液倒入到饱和氯化钱溶液中（）并有机相，用无水ＮａｓＳＯｔ干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化（石油瞄：乙酸乙醋Ｉ＝．７７０ＭＨｚ１０：１，得到白色固体化合物３８ａ４２ｍｇ，０８ｍｍｏｌ，％）。ＨＮＭＲ（５００，）口－４３．７６ｄ６．８８ｓＩＨ６．５３ｓＩＨ５２ｓ．０５ｓＩＨ４．２７４．１６ｍＨＣＤＣｂ．９２Ｈ５，，）（，），（，），（，），（，），（）］ｉ＝１Ｈ５１６８４．１．１５２．５１８２ｓ３Ｈ．２７ｔＪ７．２Ｈｚ６ＨＣＮＭＲ２５ＭｚＣＤＣＩ＜８，３，，，（，），（，，）；（）１４１４１．１．４１１．４．４．２ＳＩｗ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒ．１３８０９０９４．９６１．７％．９５０８，１ＨＲＭＳ，，，，，；巧，，）＋ＣｋＨ〇７Ｍ＋Ｈ３Ｕ．１１２５ｆｏｕｎｄ：３１１．１１３３．：ｉ９；［］＇－－１－－３〇１１＾３２６６１１１〇巧作６１１１０１３〇｝１〇５１１１１１（：１（１化６化｝＾６８１６１８１＞（作巧［刮【，忡夫）口）＂ｃＶｃ０ｃＯＢｎ３８ｂ得到化合物３８ｂ的操作可参考３８ａ的合成。３７ｂ（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），得到白色固Ｉ〇＝０．３１１．体化合物３８ｂ８２ｍ．７３ｍｍｏｌ７４／〇，Ｒ０佑油酸：石酸己醋０：Ｈ口ｇ，，）广）３３ 神终氨酸酶抑制剂一－紫檀素的合成々其结构改造－ＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣＩＳ７．４３７．２８ｍ５Ｈ６．９０ＩＨ６５７ＩＨ５．９２２Ｈ．ｓ（，３）（，），（ｓ，），（，），（ｓ，），＂－＝５．１３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２４４．］５（ｍ，４Ｈ）Ｊ．２５（ｔ，．／７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＣＮＭＲ］２５（．．ｚＩ＜５］８１１．５１４．１１４１．１．８１２８７１１１２７．４１１４．１０．４ＭＨ，ＣＤＣ３６８，５８７，３６，２＾６９），，，，，，，＋１０１．５９６．４７１．８６１．８５１．１１４义ＨＲＭＳＳＩＡＴｊ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣＨＯＭ＋Ｈ：，，，，，＾）２２３１７［］３８７１４ｎｄ：７．１４５０．．３８；ｆｏｕ３８－－－－－２６／ｌ３ｄ－ｍｅｔｂｏｘｂｅｎｚｏ＜ｉｏｘｏｌ５ｌｒｏａｎｅｌ３ｄｉｏｌ３９ａ（ｙ，，（］【］ｙ）ｐｐ（）ＯＨ乂＾ｏ一ＯＣＨ］３９ａ取２５ｍＬ反应瓶ａ２００ｍ．．ｍＬ的ＣＨ，向其中加入化合物３８ｇ６４ｍｍｏｌ，５ＣＩ（，０）用０２２溶解，溶解完全后加入３ｍＬ的无水甲醇，接着加入Ｎ浊战口００ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ，８．０°ｅ下１４Ｃ反应Ｍｈ，ＴＬＣ检测反应进，，ｑ，氨气保护度反应完全向反应液中加）入５ｍＬ甲醇巧灭反应，后将大部分溶剂旋干，向反应瓶中加入２０ｍＬ的１Ｎ的ＮａＯＨ溶液，室温下反应。５ｈ后用ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬＸ３萃取，合并所得有机相，）无水ＮａｓＳ化干燥，减压浓缩，得到白色固体，用甲苯和石油酸９ＣＴＣ下重结晶，＇ａｍ２．３０ｍｍｏ。ＭＨｚ最终得白色粉末状化合物３９ｌ８９％ＨＮＭＲ巧％ｇ，，）５００（，＝ＣＤＣｌ＜５６．７１ｓＩＨｓＨ５．９０ｓ２Ｈ３．９５ｄｄ１０２Ｈ．３），）６．５５ＩＪ．６７．３Ｈｚ３８８（，（，），（，），（，，，），＝－ｄｄＪ１０．７５．４Ｈｚ２Ｈ３１．７７ｓＨ３．５３．４４ｍＩＨ２．２２ｂｒｓ，，，３２Ｈ．（），（，），（，），（，）－２－－ｅｎｚｏｘｅｎｚ〇ｌ－－６ｂｙｌｙｂ３ｄｉｏｘｏ＾５ｌｒｏａｎｅｌ３ｄｉｏｌ３９ｂ（（）Ｗ［，］ｙ）ｐｐ，（）ＯＨＯｈ。Ｘ／〈＾ｑ３９ｂ２５ｍＬ３８ｂ１．０２反应瓶．巧ｍｍｏｌ，取，向其中加入化合物（ｇ，）用４ｍＬＣ＆Ｃｂ溶１５ｍＬＣＨ〇Ｈ，解完全后加入３，将其置于冰浴下缓慢分批次加入ＮａＢＨ７８０ｍ４（ｇ，２０．６ｍｍｏｌ８．０ｅ，反应稳定后撤去冰浴，，，ｑ）室温下揽拌过夜。ＴＬＣ检测１反应进度原料消失完全后加入ＩｍＬ甲醇浑灭反应，除去大部分溶剂后，加入１ＭＮａＯＨ溶液２０ｍＬ，室温下揽拌４ｈ，用ＥｔＯＡｃ萃取，合并所得有机相，无水Ｎａ２Ｓ〇４３４ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造＝，：乙酸己醋１：１，干燥，减压浓缩柱层析分离纯化石油酪得到白色固体化（）〇】３９ｂ２ＭＨ－６９５ｍ．３ｍｍｏ／ＨＮＭＲ５００ＣＤＣｉ．４２７．３０５Ｈ合物ｌ８９〇。ｚ．ｄ７ｍ．（ｇ，，）（３）（），＝６．．７３ｓＩＨ６．６１ｓＩＨｓ５．０１ｓ２３．９４ｄｄＪ１０．６７Ｈｚ２Ｈ，５．９１２Ｈ，Ｈ，３，，（，），（），（，），（）（，，）ｉ］＝－３．８７ｄｄＪ１０．７５．４Ｈｚ２Ｈ３．５５３．４８ｍＩＨ１．９８ｓ２ＨＣＮＭＲ１２５ＭＨｚ（，，，），（，），；，，（）（２．４ＣＤＣｌ１５１．６１４６．１４１１．１２８．１２．２１．６１２０．１０．１１０１９６．８］（５９．８３６９８８７５８，，），，，，，，，，，＋ＨＲＭＳｗ／ｚｃａＨＭ＋Ｈ．１７１．９６５．４４２．９Ｓ］ｃｄｆｏｒＣ〇：３０３拍７ｆｏｕｎｄ：，；ｎ９；，（Ｅ〇ｉ５［］３０３．１２３３．－－－－－－－２－６ｔｈｂｄ－ｍｅｏ：ｓｅｎｚ〇＜／３ｉｏｘｏｌ５ｌ３４ｍｅｔｈｏｘｅｎｚｌｏｒｏａｎｌｏｌ（ｙ，ｙｂｙ巧）ｐｌ］＾］ｙ）（（）ｐ４１ａ（）ＰＭＢＯ＾０Ｗ＾０ＣＨ３４１ａ取干燥的２５ｍＬ反应瓶，加入化合物３９ａ（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）Ｗ及ＣＳＡ（５ｍｇ，０．０２０．１ｅ，４ｍＬ的ＣＨＣ，ｍｍｏｌＩ，缓慢加入化合物４０，ｑ）力□入２２将反应液置于冰浴下４０山０２３ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ。温度缓慢升至室温，反应２ｈ后ＴＬＣ检测，无原料（）剰余，反应完全。依次用饱和ＮａＨＣ〇３溶液洗、水洗，ＣＨ２ＣＩ２萃取，合并所得一，ａＳ〇干燥有机相无水Ｎ２４，减压浓缩，将得到的粗产物直接用于下步反应。’３－ＣＩ产物７８Ｃ的低温用ｍＬ干燥的ＣＨ２２溶解粗，将反应液置于中，缓慢逐滴加入Ｄ旧ＡＬＨ５６００．６６ｍｍｏｌ３．０。反应３０ｍｉｎ后将其移至室温，２ｈ后ＴＬＣ（阵，，巧）检测反应进度，反应完全，向反应液中逐滴加入ＭｅＯＨ巧灭反应，无气体产生后向其中加入２０ｍＬＨ２〇，ＣＨ２ＣＩ２萃取，合并有机相，无水硫酸钢干燥，浓缩，＝４柱层析分离纯化石油趟：乙酸立醋３：１，得无色浆状物１ａ４５ｍ化１３ｍｍｏｌ（）（ｇ，，６０％ｃ）－－－－－２ｂ－－－－６ｅｎｚｌｏｘｂｅｎｚｏｒｆｌ３ｄｉｏｘｏｌ５ｌ３４ｍｅｔｈｏ：ｘｂｅｎｚｌｏｘｒｏａｎｌｏｌ（（ｙｙ），［］［］ｙ）（（ｙｙ）ｙ）ｐｐ４１ｂ（）３５ 神经氯酸酶抑制剂一一紫禮素的合成及其结构改造ＰＭ目０〇Ｈ〇＾＜Ｘ５４１ｂ取干燥的５０ｍＬ反应瓶，加入化合物３９ｂ（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）和ＣＳＡ（０．１ｅｑ），，缓慢加入化合物４０３７０ｉ１．９９ｍｍｏ１．将反应液置于冰浴下Ｌｌ２ｅＪｈ后ＴＬＣ（［，ｑ）检测反应进度，原料消失完全。饱和碳酸氨钢浑灭反应Ｉ，，ＣＨ２Ｃ２萃取合并有机相，无水硫酸钢干燥，浓缩，得粗产物。将未纯化的粗产物用２０ｍＬ干燥的°－７８ＣＡＬＨＣＨ．．２啡溶解应液置于，缓慢加入Ｄ旧４５ｍ５４ｍｍｏｌ，将反低温中（Ｌ，，揽拌２ｈ后用ＴＬＣ检测３．Ｏｅｑ）。３０ｍｉｎ后移至室温，无原料剩余，反应完全。，ＣＨＣＩ向反应液中加入甲醇巧灭反应，水洗反应液２２萃取，合并所得有化相，＝，柱层析分离纯化（石油酪，无水硫酸钢干燥，减压浓缩：乙酸乙醋３：１）得到４１１７ｍ１．００ｍｍｏｌ６０％。ＨＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣｂ（５６．７４Ｓ无色浆状物４化ｇ，，）（，）（（，＝－＝ＩＨ６．５４ｓＩＨ５１Ｊ．２Ｈ４４．２９ｍ．．．９ｄ２３Ｈｚ．３６２Ｈ３８０ｄＪ５６Ｈｚ），（，），，，，，，（），（，）（＝．２Ｈ３．７６ｓ３Ｈ３．５２Ｊ６１ＨｚＩＨ２．０６ｓ３Ｈ．，，，），（，），（ｐ，）（）－－－－ｈｅｎ－２３４－ｅｄ－３３ｅ：ｘｌｏｘ（ｍｅ化ｌｅｎｉ０ｘ６ｍｅ化ｏ：ｘｈｅｎｌｒｏａｎｏｌＭ化ｏｙｐｙｙ），ｙｙｙｐｙ）ｐ（ｐ４５ａ（）Ａ读４５ａ向装有化合物４３ａ（２３５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）的２５ｍＬ反应瓶中加入３ｍＬ的ＣＨ２ＣＩ２，待化合物４３ａ完全溶解后加入１０００、Ｗ及ＤＤＱ２３６ｍ１．０４ｍｍｏｌ２冲的＆．０（ｇ，，°＝ｅｑ），反应Ｔ１３Ｃ）７ｈ后ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。向反应液加入饱和硫（Ｘ代硫酸钢溶液，Ｉ１５ｍＬ３萃取，后合并所得有机相，，充分揽拌并用ＣＨ２Ｃ２（）＝，无水Ｎ３２Ｓ０４干燥，浓缩柱层析分离纯化石油酸：乙酸己醋３；１，得到无（）Ｉｍ％－＝色浆状物４５ａ（１５８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ，９１）。ＨＮＭＲ口００ＭＨｚ，ＣＤＣＷＳ７．１７（ｔ，Ｊ－＝ＨｚＩ６２ｓＩＨ６ｓｍ６．５５６．４８３Ｈ５１２Ｈ４１ｄｄ８ｍ．９ｓ．８Ｊ．２Ｈ．８，，（，，，，，，，），（））（，）（）（６＝＝．３５Ｈ４０３５．４Ｈ３９４ｄＪ．４ＨＩＨ３７８６Ｈ．３ｚ２Ｈ．ｄＪＨｚＩ．５ｚ．ｓ，，（，，，（，，，，，）），）（）３６ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造－３．．７６３．７０恤１Ｈ）－－ｍｅ－２６ｔｈｏｘｂｅｎｚｏｌ３ｄｉｏｘｏｌ５１ａｃｒｌａｌｄｅｈｄｅ４７（ｙ，＾ｙｙ（）【刮｜ｊ）。Ｈ丫４７０ｍＬ４５ａ．，ｍＬＣＨ取，３０ｍ００９ｍｍｏｌ３Ｃｂ溶解，溶１反应瓶加入化合物（ｇ，）用ｓ＾仲８〇１１１３０１１〇。１解完全后加入〇？．１８１１１１１２．〇６９，室温下攒拌反应２１后用７＾：（，，），，，Ｃ＆Ｃｂ萃取，检测无原料剩余反应完全。水洗反应液，合并所得有机相＝，柱层析分离纯化石油醜５：１，得到无色油状化合物减压浓缩：乙酸己醋）（＇－４７．ｍｍｏ．ｓＩＨｓＨ１５ｍ００７ｌ８３％ＨＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣｂＳ９６７６．６７Ｉｇ，，）（，）（，），（，），（．．６．５７ｓＩＨ６．３２ｓＩＨ６．２４ｓＩＨ５．９４ｓ２Ｈ３ｓ３Ｈ（，７２，，），（，），（，），（，）（）＇，＇－－－－－－－２ｔｈ－４５ｔｈＭｅｔｈｏｘ７Ｍｅ化ｏｘｍｅｏｘｍｅｌｅｎｅｄｉｏｘｉｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅ５０ａ、４ｙ（ｙ，ｙｙ）（）ｙ＊，，－－－－ｎ５３４ｉｅｔｈｆｅｎｅｄｉｏｘ６ｍｅ＾ｏ：ｘｉｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅ１（，ｙｙｙ）（）５０ａ５１取干燥的２５ｍＬ反应瓶，向其中加入化合物４８ａ（７０ｍｇ，化２０ｍｍｏｌ），用３ｍＬ的ｍｏ．，加入新蒸ＳＯＣ１２（４０＾Ｌ．５０ｍ】２５氣气保护下将反应液干燥甲苯溶解，０，巧），移至９〇ｒ油浴中反应。４ｈ后取少量反应液与无水甲醇混合，让醜氯成甲醋，ＴＬＣ检测反应进度，无化合物４８ａ剩余，反应完全。待反应液冷却至室温后浓缩，减压除去未反应的ＳＯＣ１２Ｗ及溶剂甲苯即可得到醜氯４９ａ，注意此过程中要尽量避免反应液与空气接触过多，造成醜氯的水解。急气保护下用２ｍＬ的干燥ＣＨ２Ｃ］２一溶解所得的４９ａ。另取个干燥的２５ｍＬ反应瓶，加入５ｍＬ无水的ＣＨ２口２和’０－ＳｎＣＬ６０．５０ｍｍｏ２．４ｅ２００ｍ］，置于Ｃ低温中，揽拌１ｉｎ于２ｍＬ，，后将溶ｔ（阵ｑ）ａ０ｍＬＸ无水ＣＨ２ＣＩ２的醜氯４９缓慢滴加到反应液中，用．５２的干燥ＣＨ２ＣＩ２洗３７ 神经氨酸酶抑制別－－一紫檀素的合成及其结构改造１０ｈＴＬＣ，无原料剩余，反应完全。将反应液倒入至水与ＣＨ２Ｃ络，反应后检测Ｉ２ＣＨ１Ｘ的混合液中，充分揽拌，随后用２Ｃｌ２５ｍＬ３萃取，（），合井所得有机相无！＝水Ｎａ２Ｓ〇４干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化石油酸：乙酸乙醋５；１），得白（ａ２８ｍ０．０８ｍｍｏｌ４２％５１８ｍ０．０２ｍｍｏ１１％色固体化合物５０ｌ。（ｇ，，）及化合物（ｇ，，）Ｉ＝－ＭＨｚ－５０ａＨＮＭＲ５００ＣＤＣｄ７．９２８．８ｚ．５８ｍ２ＨＩＪＨＩＨ６６４６．ｔ５６（，３）化，），（，），＝＝＝ｓＩＨ６ｄＪ２３ＨｚＩＨ．９１２Ｈ４．５４Ｊ１２Ｉ４４．４４．５ｓｔ１．ＨｚＨ．８ｄｄ（，），（，，），（，），，Ｊ，（，），（１１．０５．５ＨｚＩＨ４５加１１．５．５ＩＨ．．１．２３Ｈｚ３８５ｓ３Ｈ３．７３ｓ３Ｈ５，，），，，，，，，（），（）（）’＝＝－ＮＭＲ．３８．Ｈ００ＭＨｚＣＤＣｌｄ７ｔＪ８３ＨｚＩＨ６．巧ｄＨｚ２．，］）（，，），Ｊ８．０Ｈ６５４口，，，（）＝＝＝ｔＪ４．１Ｈｚ２Ｈ５．８９ｓ２Ｈ４．５１ｔＪ１１．０ＨｚＩＨ４．４５ｄｄＪ１０．９５．４ｚ（，，），（，），（，，），（，Ｈ，，＝ＩＨ４２６ｄｄ■／１１．０５．４ＨｚＩＨ３．９０ｓ３Ｈ３．７３ｓ３Ｈ．），（，，，），（，），（，），＇，７－－－ｂ－－Ｍｅｔｈｏｘ２ｅｎｚｌｏｘ４５ｍｅｔｈｌｅｎｅｄｉｏｘｉｓｏｆｌａｖａｎｏｉｉｅ５０ｂｙｙｙ，ｙｙ（）州ｂ取化合物４化５０ｍ化１２ｍｍｏｌ置于千燥的２５ｍＬ反应瓶中，加入３ｍＬ甲苯，（ｇ，）’．ｍｍｏ２．５ｅ，Ｃ后加入ｓｏｃｋ（２３０２９ｌ将反应液置于９０，ＴＬＣ阵，，ｑ）油浴中反应２ｈ检测反应进度，原料消失完全。减压除去溶剂，氨气环境下用２ｍＬＣＨｓＣｈ溶解。°２５ｍＬ干－，加入５ｍＬ干燥的ＣＨ２Ｃ另取燥的反应瓶Ｉ２，将其置于２０Ｃ低温中，向其中缓慢加入ＳｎＣＵ３５化２７ｍｍｏｌ２．４ｅ上述的醜氯缓慢逐滴加入（，ｑ，后将）‘－２０Ｃ反应液中，揽拌过夜。ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。用水洗反应液ＣＨ，２ＣＩ２萃取，Ｎａ干燥，，合并所得有机相无水２Ｓ〇４减压浓缩，柱层析分离纯化石油礎：（ｉ＝乙酸乙醋３；１），得到白色固体化合物５０ｂ巧ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１７％）。ＲＮＭ民（５００＝－－ＣＤＣ７．９０ＪＨＩ７．３４７．２６．ＭＨｚｌ（５８．８ｚＨ５Ｈ６６４６．％３Ｈ６．４１，３）化，），恤，），恤，），＝５＝＝ｄＪ２．９０ｓ２Ｈ４．９８４ｄ１１．２ＩＨ４Ｊ．３ＨｚＩＨｓ２Ｈ．５５ＪＨｚ．５３ｄ（，，），（，），（，），（，，，，）（＝＝１１ＨＨ１１．０５．５Ｈｚ１Ｊ１１．２ｚＩ４．４５ｄｄＪＨ４．２９ｄｄ．５５．５ＨｚＩＨ３．８４ｓ，），（，，，），（，，，），（，＂３ＨＣＮＭＲ１別ＭＨｚＣＤＣ５１１．１．１１１．４７．８１４１８１．Ｉ（９５６５９６３５９１．３６８），３），，，，，；（义，１２９．５１２８．１１１１１５．７ｎｏ１１１．７１２８０２７．５６．３．ｌ０．００１．５１００．８９６乂７１．８１．，，，，，，，，，，７３，，＋５５．８４７ＨＲＭＳＩｃａｃｄｆｏｒＨＭ＋Ｈ４．１４．１．．９Ｓｗ／ｚｌＣＯ：０５３３３ｆｏｕｎｄ：０５３３２，；巧）２４２１６［］；３８ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造－－－－－ｍ－２（６ｂｅｎｚｌｏｘｂｅｉ）ｒ／ｌ３ｄｉｏｘｏｌ５ｌ３ｈｒｏ：ｘｒｏｌ３（：£化化６１（ｙｙ）【ｌ［，ｊｙ）ｙｄｙｐｐｙ（）ＯＡｃ６］—．个干燥的＾ｍＬ反应瓶，向其中加入３９ｂ（５００ｍ１６６ｍｍｏｌ，５ｍＬ取ｇ，）加入］５５３，向澄清的反应液中加入固体ＴＢＡＯＡｃ０ｍ化０ｍｍｏｌ化干燥的乙腊溶解（ｇ，，，六［〇１７〇１．８〇１１１１１１〇１１．１。室２６１１。巧）１：＾及２（阵，，巧）温下攪拌反应完全后桂藻王过滤，除去不溶杂质，ＣＨ２ＣＩ２１５ｍＬｘ３洗涂固体残渣，将滤液浓缩，柱层析（）＝〇己醋１４０〇１１１．分离纯化１１７０，：乙酸：１得油状物６１３１２胃〇，／。并（石油酸）（，）０ＭＨ－问收７２ｂ６５ｍ０．２２ｍｍｏ５００７．３５ｌ１３／０ＪＨＮＭＲｚＣＤＣｌ５７．３９１Ｈｇ，，３，（，）（）恤），＝－６．７６ｓＩＨ６．６０ｓＩＨ５．９１ｄＪ２．６Ｈｚ２Ｈ５．０１ｓ２Ｈ４．３６４．３０ｍ２Ｈ，，，，，，，，，，，（）（）（）（）（）＊＾－－３．８３３．７６ｍ２Ｈ３．６２３．５７ｍＩＨ２．０５ｓ３ＣＮＭＲ１２ＭＨｚ３，Ｈ５ＣＤＣＩ（，），（，），（）；（，３）１７１．５１５１．６１４７．１１４１１１２．２８．２１２１．１．１１．４７１．８．７３６义８８１７．５２０００８２０９６．７，，，，，，，，，，，，＋６４．７，６３．２，４０．３，２１．１；ＨＲＭＳ巧ＳＩ）ｗ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣｉ９Ｈ２ｉ〇６［Ｍ＋Ｈ］：３４５．１３３３；ｆｏｕｎｄ：３４５．１３４１．－－２６－ｈｄｒｏｘｂｅｎｚｏ３ｄｉｏｘｏ－－－－ｔｈｙ句ｙｌ５ｌ３３ｍｅｈｏ：ｘｅｎｏｘｒｏｌａｃｅｔａ化６７ａ（ｙ【，］ｙ）（ｙｐｙ）ｐｐｙ（）、。说６７ａ取干燥的５０ｍＬ反应瓶，向其中加入ｌＯｍＬ干燥的ＴＨＦ，同时加入ＡＤＤＰ（５８５ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，２．０巧，待底物溶解完全后将反应液置于冰浴中，拨拌５ｍｉｎ后逐滴加）６００２．６ｍｍｏ．入ＰＢｕ３（ｌ２２，冰３０ｍｉｎ，曲，，巧浴下继续揽拌当溶液由黄色变为），加入溶于３ｍＬＴＨＦ的１４００ｍ１．１６ｍｍｏ，无色后ｇｌ化合物６（，）后缓慢逐滴加入溶于３ｍＬＴＨＦ的化合物３０ａ（４３０冲，３．５１ｍｍｏｌ，３ｅｑ），用１．５ｍＬＸ２的ＴＨＦ°洗涂（：油浴中，反应１６ｈ。用ＴＬＣ检测进度，无原料。加完后将反应液移至八＝剰余，反应完全。减压除去溶剂，柱层析（石油酸：乙酸乙醋５：１除去生成的）ＨＴ基氧麟，得到含有原料３０ａ的混合物。将其用１０ｍＬ艺醇溶解，加入２００ｍｇ３９ 一神给氨酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其结构改造Ｐｄ／Ｃ（１０％，将其置十氨气环境下揽拌，反应过夜。ＴＬＣ检测反应完全后，枉藻）ｘ±过滤，ＣＨＣｂ〇５ｍＬ３洗炼，将滤液浓缩，柱层析分离纯化石油酪：瓦酸２）（Ｉ＝３艺醋：１，得到油状化合物６７ａ３５０ｍ０．９７ｍｍｏｌ８４％。ｈＮＭＲ５００ＭＨｚ）（ｇ，，）（，＝＝ＣＤＣＩ７．１８ｔＪ８．１ＨｚＩＨ６．６８ＩＨ６．５３８．＝３）（５（ｓｔＪ０Ｈｚ２Ｈ６．４７，，），（，），（，ｄＪ，），（，－８Ｈ２Ｈ６－．ＩＨ５．８９Ｈ．３ｚ如ｂｒｓｓ２４．４８４．４０４．２７４１２Ｈ，），（，），，），２Ｈ．８３．７８（恤，），，）恤，ｉ］ｓ－３ＭＨ．５７ｍＩＨ２．０６３ＨＣＮＭＲ１２，細３．６５ｓ５ｚＤＣ（．５１６１．０（），（，），（，）；（，ＣｋＨ７１），，１．５．１４７．１４１１３７５９１４９３３．８０．１１１．１１．９１１１１．．，，，，，０７０７．２０６．９０３０１０１２５．，，，，，９９５，，＋６９．１６４．４５５．５３９２１１ＩＭ＋Ｈ．２．ＨＲＭＳＳｚｎ／ｚｃａｌｃｄ化ｒＣＨ３６１１２，，，，；巧）Ｏ：．８２１９２１７［］；ｆｏｕｎｄ．；３６１．１２９２－－化－－－－－２６ｒｔｂｕｔｌｄｉｍｅｔｈｌｓｉｌｌｏｘｂｅｎｚｏｌ３ｄｉｏｘｏｌ５ｌ３３－ｍｅｔｈ〇ｈｅｎｏｘ（（（ｙｙｙ）ｙ））ｉ［训，］ｙ）（ｙｐｙ）ｐｒｏｐｙｌａｃｅ化ｔｅ７２（）堵７２取２５ｍＬ反应瓶，向其中加入化合物６７ａ（６３８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，用４ｍＬＤＭＦ溶）解完全后加入咪嗤（３０１ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）和ＴＢＳＣｌ（３２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，１．２巧），室温下攪拌。６ｈ后用ＴＬＣ检测，无原料剩余，反应完全。水洗反应液，畑啡萃取，，柱层析分离纯化２合并有机化浓缩，得无色浆状物７２７９６ｍｇ１．６８（，ｍｍｏｌ，９５％）０－－－－－２６ｅｒｔｅｔｈｉ－－－ｔｂｕｔｙｌｄｉｍｓｉｌｌｏｘｂｅｎｚｏｌ３ｄｉｏｘｏｌ５ｌ３ｍｅｔｈｏｈ（（（＞ｙ）ｙ），３ｅｎｏｘ【句［］ｙ）（巧ｐｙ－ｒｏａｎ－ｏ）ｐｌｌ７３ｐ（）、。技泌７３７５５８３ｍ１．０７ｍｍｏｌ取哲基全裸露的化合物ｇ，置于２５ｍＬ反应瓶中，加入６ｍＬ（）４０ 神经氨酸酶抑利剂一－紫裡素的合成及其结构改造＇£化仁１４切及６１１１１＾，再向其中加入１１１〇１３。３１１１０．］１１１１１１〇１０．１６，战〇良，，９）将反应液置于８５Ｔ油浴下反应９ｈ，延长反应时间原料未有减少，］５ｈ后停止反应。水洗，，Ｎａ，，柱层反应液，用ＣＨ２ＣＩ２萃取合并所得有机相无水２Ｓ〇４干燥减压浓缩＝７３２９ｍ０．３０ｍｍｏｌ析分离纯化（石油醜：乙酸乙醋４：１，得到浆状化合物）＾ｇ，，〇２８％，回收化合物７５３５６ｍ，６０／〇。）（ｇ）－－－－－－－－ｌｈ３－ｈｅｎｏｘ２６ｄｒｏｘ３ｍｅｔｈｏｒｏａｎｌｂｅｎｚｏｌ３ｄｉｏｘｏｌ５ｏｌ７４（ｙｙ（巧ｐｙ）ｐｐｙ），（［却［］）心〇〇冻７４取２５ｍＬ反应瓶，向其中加入化合物７２７９６ｍ１．６８ｍｍｏｌ及１２ｍＬ甲醇，再（ｇ，）加入无水Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．５巧），反应液在室温下充分揽拌。６ｈ后用ＴＬＣ检测，原料消失完全。水洗反应液，ＥｔＯＡｃ萃取，合并所得有机相，无Ｎ＝３Ｓ化干燥，减压浓缩，：乙酸乙醋２１，柱层析分离纯化：水２（石油酪）得到＂７４４８１ｍ１１．无色浆状物．５ｍｍｏＩ９０％。ＨＮＭＲ００ＭＨｚＣＤＣｂＳ７６８Ｓ（ｇ，，）口，）（，＝－ＩＨ７１８．２ＨｚＩＨ６．６１ｓＩＨ６．％６．５０２Ｈ６．４８ｓ２Ｈ．ｓ．８Ｊ５８９），化，），（，），恤，），（，），（，４＝＝－２Ｈ．３７ｔＪ８．７ＨｚＩＨ４１７ｄｄＪ９５．３２Ｈ４．１３４．０７ｍＩ３．７８．．３ＨｚＨ），（，，），（，，，），（，），＝ｓ３Ｈ３ｄｄＪ１１．９．７Ｈｚ１２．５２ｓ１Ｈ．，５Ｈ，（’），（，，），（）ｉ＇ｉ－－－－－２－化ｔｂｕｌｄｉｔｈ７Ｍｅｔｈ〇）ｃｒｔｍｅｌｓｉｌｌｏｘ４５ｍｅｔｈｌｅｎｅｄｉｏｘｉｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅｙ（ｙｙｙ）ｙ，ｙｙｉｉｉ－－－－－－７８、５Ｍｅｔｈｏｘｙ２（ｔ：ｅｒｔｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓＨｙｌｏｘ４５ｍｅｔｈｌｅｎｅｄｉｏｘｉｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅ（））ｙ，ｙｙｄｒｏｉ５７９、ａｎｈｓａｄｎ（）ｙｐ（）＾〉。ｖ〇５７８７９５］〇０２５］１２５，７６】１７１．１１１１１１〇，用５〇１＾干取１１１１干燥的反应瓶向其中加入化合物（谷，）２－ＭＦＨＣ，将其置于冰浴中，缓慢逐滴加入燥ＣＩ溶解，溶解完全后加入３澗Ｄ２２４１ 神经氨酸酶抑制剂一…紫檀素的合成及其结构改造０（：１２（７０，０．５〇１１１１１１〇１，２．〇６９。缓慢升至室温，反应２１１后化（：检测反应进侣）咕）度，无原料剩余，减压除去易挥发物质，氣气环境下用３ｍＬ干燥的ＣＨ２ＣＩ溶解２一２５ｍ干燥的１５ｍＬ干燥的ＣＨ２Ｃ，所得醜氯。另取Ｌ反应瓶，向其中加入Ｉ２将’－反应液置于２００：低温中，加入８１１（：１７０化５９〇１１１１〇１２．４６４＾＾，９），缓慢逐滴加入溶（，于ＣＨ２Ｃ，反应完全。用水洗反应液，Ｉ２的醜氯反应过夜。ＴＬＣ检测反应进度ＣＨ２ＣＩ２萃取，合并所得有机相，无水Ｎ３２Ｓ０４干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化＝７８石油瞄１０：１，得到化合物５ｍ０．０１ｍｍｏｌ５％、７９０ｍ：乙酸己醋）（ｇ，，）口ｇ（，〇Ｉ０．０５ｍｍｏｌ１９／化合物５１０．０６ｍｍｏｌ２３。７（７ｍ％８ｈＮＭＲ００ＭＨｚ，〇和（ｇ，，）口，＝＝ＣＤＣ７．９１Ｊ．ＨｚＩ．６１Ｊ．２．４ｚＩｓＩｌ３（５ｄ８８Ｈ６ｄｄ８８ＨＨ６．５３Ｈ６．４４ｄ）（，，），（，，，），（，），（，＝＝３．８２Ｈ．Ｈ４．４９．／１０５７Ｈ４．４３．０Ｈｚ２Ｈ５９ｓ５３０ｓ２ｄｄ义．ＨｚＩｔＪ，，，），（，，，，，）（），（）（＝＝１０Ｉ４．３Ｊ１０．９Ｉｓ３．．９ＨｚＨ１ｄｄ５．７ＨｚＨ３．８５Ｈ０９６ｓ９Ｈ０．２２ｄＪ，），（，，，），（，），（，），，（二二１５．８Ｈｚ６Ｈ巧ＮＭ民５００ＭＨｚＣＤＣ．ｔｚ．ＩＳ７３９Ｊ８．３ＨＩＨ６５９Ｊ，）；（，３）（，，），化＝－８．３ＨｚＩＨ６．５４ｔＪ４．０Ｈｚ２Ｈ６．４２１Ｈ５．８７ｓ２Ｈ４４７４ｍ．．３１３Ｈ，，，，（ｓ，，，，，，，）（））（）（），＝３．９０ｓ３Ｈ０．９７ｓ９Ｈ０．２２ｄＪ１２．９Ｈｚ６Ｈ５ＨＮＭ民５００ＭＨｚＣＤＣｌＳ（，），（，），（，，）；（，３）＝＝７．Ｊ８ＩＨ７Ｉ．ＩＨＪ．４３７．４Ｈｚ．０２ｓＨ６７３ｓ６．巧ｄｄ８．４２ＨｚＩＨ化，），，），（，），（，，，），（＝６．５０ｄＪ２．４ＨｚＩＨ５．９９ｓ２Ｈ５．５２ｓ２Ｈ３ｓ３Ｈ．（．８０，，），（，），（，），（，）－－－－－－－ｈｄｒｏｘｌ５化３３ａｃｅｔｏｘ２６ｂｅｎｚ〇３ｄｉｏｘｏｌｌｒｏｐｏ巧ｈｅｎｌｂｅｎｚｏａ７１Ｗ，ｐ（ｙ（ｙｙｌ］ｙ））ｐｙ（）姑７１取干燥的２５ｍＬ反应瓶，加入化合物６１（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ），用ｌＯｍＬＴＨＦ溶口０１ＡＤＤＰ１１解完全后依次加入酪６８０％ｍ．８７ｍｍｏｌ．５ｅ９３ｍ．６ｍｍｏｌ，，ｑ巧口ｇ，ｇ，２．０ｅｑ，将反应液置于冰浴下，缓慢逐滴加入ＰＢｕ３（２９０吐，１．１６ｍｍｏｌ，２．０，）巧）＝缓慢升至室媪。揽拌１０ｈ后减压除去溶剂，柱层析（石油礎：乙酸乙醋５：１）除去Ｈ下基氧麟，得到含有化合物６１的粗产物。用６ｍＬＥｔｏｎ溶解该产物，加１７Ｐｄ／Ｃ１０％，，１８ｈ，反应完全入０ｍｇ）氨气环境下反应后ＴＬＣ检测反应进度。（＝，：己酸乙酷１抽滤除去不溶物蒸干溶剂，柱层析分离纯化（石油雖３；，得无）４２ 巧经氯酸酶抑制剂一…紫檀素的合成及其结构改造７３５０〇＇ＭＲＭＨ＝１ｍ．３０ｍｍｏｌ５２／〇ＨＮ５００ｚＣＤＣ１义］Ｊ色浆状物＾。．ｄ９ｄ，，（］），ｇ）（－＝＝８．１Ｈｚ２Ｈ７７．６０ｍ１Ｈ７．５１Ｊ７．７Ｈ２Ｈ７．３１Ｊ８．２ＨＨ．．６９（ｚｔ．ｚ１６８３，，，），（，，，），）（ｔ）＝－ｄｄＪ１０．０９．２Ｈｚ３Ｈ６．６９ｓＩＨ）６．４２ｓＩＨ６．２３ｓＩＨ５．９１５．８４ｍ２Ｈ（，，，），（，，（，），（，），（，），＂－－－４．４９４４０ｍ２Ｈ４．２７４．２１ｍ３．７３．ｍＩＨ２．０６ｓ３Ｈ１２５．２Ｈ３６４；ＣＮＭＲ（，），（，），（，），（，）（ＭＨｚＣＤＣＩ３１７］．６１６５．４１．４１５２１４１１４７．２１４１．７１３３．１１．１巧．０９．，８３０．３３０，），，，，，，，，，１２９．５１２８Ｈ．１１４．１１２．７１１．１０１．．．５２１１．．７６９６０义６０７９２９９２６义９６４３８．７．，，，，，，，，，，，，－－－－－－－－６ｌ－ｈｄｒｏｘ３３ｍｅｔｈｏｘｈｅｎｏｘｒｏａｎ２ｂｅｎｚｏ／ｌｉ〇ｘｏｌｌ（ｙｙ（ｙｐｙ）ｐｐｙｌ）／，３ｄ５［］［］ｙｍｅｔｈａ打ｅｓｕｌｆｏｎａ化８３ａ（）心００嫂８３ａ向２５ｍＬ７ａ００ｍｇ０．％ｍｍｏｌ，用５ｍＬ干燥的ＣＨ２ＣＩ２溶解的反应瓶中加入６，口，）溶解完全后加入ＤＩＰＥＡ２４０１．４ｍｍｏｌ２．５ｅ，将反应液置于冰浴下，（叫，ｑ）向其中缓慢逐滴加入ＭｓＣ．１．，，４ｌ６５０８４ｍｍｏｌ５移至室温ｈ（阵，，巧）反应后反应完全２０ｍＬｌ１５ｍＬｘ３，，。向反应液中加入水，用ＣＨ２Ｃ２（）萃取合并所得有机相无水Ｎａ２Ｓ〇４干燥，减压浓缩，得到粗产物８２ａ。将所得粗产物８２ａ用５ｍＬ甲醇（）．溶解，〇１１１．％１７７１１１０】１〇６，加入无水吃〔〇３口３，室温下攪拌１｝］。反应完全后，９）ｘ水洗反应液，ＣＨ２Ｃｌ１５ｍＬ３取Ｈ次，，２（）萃，合并所得有机相无水硫酸钢干燥浓缩＝，柱层析分离纯化（石油跑：乙酸石醋３：２，得无色浆状物８３ａ２００ｍ０．５）（ｇ，ｍｍ’ｏｌ，９１％）。ＨＮＭ民（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）Ｊ７．１７（ｔ，８．２Ｈｚ，ＩＨ），６．９５（ｓ，ＩＨ），－＝－６．８９ｓＩＨ６．．．ｍ．５３６．４９ｍ２Ｈ６．４６ｔＪ２３ＨｚＩＨ５９９ｓ２Ｈ４．３，，（，），，，），（，，２２４１（）（）（，－－－２Ｈ４．０３３．９８ＩＨ３．．７１．．．９６３８８ＩＨ３．７８ｓ３Ｈ３３６６ＩＨ３２１ｓ），（町），如，），（，），，如，）（，ｉ］３ＨＣＮＭＲ１２５ＭＨｚＣＤＣＩ１１．１５１４．１４１４．１１２．＜５６０９．８７１７．００．９１３０６０）；（，３），，，，，，，４４．．．４．１０７．６１０６．９１０．４１０．３１０２３１．２６８９６４．１５５４０３２Ｉ，，，，０１，，，，，ｔＨＲＭＳＥＳ，３；（）＋ｗ／ｒｃａｌｃｄｆｏｒＣｓＨｓＯｇＳＭ＋Ｈ：３９７．０９５２ｆｏｕｎｄ：３９７．０９６０．ｉｉ［］；＇，＇－－－－７Ｍｅｔｈｏ巧－２ｍｅｔｈｌｆ－ｍｅｔｈｌｉｉｆｌｌｓｕｏｎｌｏｘ４５ｅｎｅｄｏｘｓｏａｖａｎｏｎｅ８７ａ、（ｙｙ）ｙ，ｙｙ（），，＇５－－２－－－－ＭｅｔｈｏｘｍｅｔｈｌｓｕｌｆｂｎＩｏｘ４５ｍｅｔｈｌｅｎｅｄｉｏｘｉｓｏｆｌａｖａｎｏｎｅ８ｙ（ｙｙ）ｙ，ｙｙ巧）４３ 神经氣聴酶紳制别－一紫檀索的合成及其结构改造滅８７ａ８８取２５ｍＬ干燥的反应瓶，将化合物８３ａ（１１０ｍｇ，化２８ｍｍｏｌ）加至反应瓶中，用５ｍＬ°己脂溶解，后加入旧Ｘ口４０ｍｇ，化８４ｍｍｏｌ，３．０巧），将反应液移至８５Ｃ油浴中回．５ｈ观ＴＬＣ流反应察到反应液颜色由无色变黄，检测，，将其置于。０反应完全ｘ冰浴中静置１０ｍｉｎ，娃藻七下抽滤，ＥｔＯＡｃＯｍＬ３洗洛，リ），浓缩得到酸基粗－４ａ８４ａ５ｍＬＢＯＨ－－产物８。将所得的醒基粗产物用ｒｕ溶解，依次加入２甲基２００Ｌ２ｌ０．０ｌ〇．ｉ．７７ｍｍｏ，１、ＮａＣｉ５ｍ１２６ｍｍｏｌ４．５下婦口，巧）２ｙ，ｅ和，ｊｇｑ）．ＮａＨＰ〇２Ｈ〇１３．８４ｍｍｏｌ３．０ｅ４０ｍｇ０，最后加２．５ｍ的，室２２，入ＬＨ２０温下揽（，ｑ）ｘ拌，反应２ｈ后ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。用水洗反应液，ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ（３）萃取，合并所得有机相，无水Ｎａ＾Ｓ化干燥，减压浓缩后得到簇酸粗产物８５ａ。８５ａ用５ｍＬＣ－２ＤＭＦ将干燥的化啡溶解，加入１滴，将反应液置于冰洛下，（：〇（：６０化６７１１１１７１〇１２．４缓慢逐滴加入（１２＾心，反应稳定后移去冰浴，）（，巧）室温下１ｈ。反应完全后减压浓缩８６ａ揽拌，除去易挥发物，得到酷氯，氮气保护下用３一ｍＬＣＨ２ＣＩ２溶解。另取个千燥的２５ｍＬ反应瓶，加入１０ｍＬ干燥的ＣＨ２ＣＩ２，－２０口口氏温下，８８００．６７１２．４，５加入１１４（１１１１１〇１１１；１１后将其置于证，，巧）缓慢逐滴加入溶于３ｍＬＣ＆Ｃｋ的醜氯８６ａ，反应过夜。ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。水洗反应液，用ＣＨ２Ｃｌ２（ｌ〇ｍＬｘ３）萃取，合并所得有机相，无水ＮａｓＳ化干燥，艺醋＝：己３：１，减压浓缩，柱层析分离纯化（石油齡酸得到白色固体化合物）８７ａ６０ｍ０．１５ｍｍｏｌ５４％巧日白色固体化合物８８１８ｍ０．０４ｍｍｏｌ１４％。８７３（ｇ，，（ｇ，：，）＇Ｈ＝－ＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣＩ７．８８ｄＪ８．８ＨｚＩＨ６．９７ｓＩＨ６．６３６．６１ｍ（，３）（，，），（，），（，＝＝＝２Ｈ６．４６ｄｙ２３ＨｚＩ６．００２Ｈ．６３ｄｄＪ１．．．．Ｈ４１１５４ＨｚＩＨ４４６ｔＪ），（，，），（ｓ，），（，，，，，）（．ＨＨ４．３４１１．２５．３ＨｚＩＨ３．８６３Ｈ３．１１１ｚＩｄｄ１９ｓ３ＨＮＭＲ，，，，），（ｓ，，；，）（）（，）２５０．６１６６．４１６３．９］４７．８１．０４．１ＭＨｚＣＤＣＩ（５１９４７１１６１２９．５１２１．６１１５１（，３），，，，，．，，，，１１０．６１０８．８１０４．２１０２．４１００７１．６５５．９４６．２３８．０ＨＲＭＳｗ／ｚｃａｃ，，，，义，，，；巧８〇ｌｄ化ｒ＋ＣＨＳ’〇Ｍ＋Ｈ：３Ｓ？３．０６３９ｆｏｕｎｄ：３９３．０６４８。８８：ＨＮＭ民５００ＭＨｚＣＤＣＩ５ｉ８；（ｉ７ｓ［］（，３）７＝－＝．４２Ｊ８ＨｚＨ６．９７ＩＨ６．６７６．６０２Ｈ６．５５ｄＪ８．４化．４ＩｓＨｚＩＨ，），（，），（ｍ，），（，，），＝＝＝５．９９（ｓ，２Ｈ），４．巧（ｄｄ，Ｊ］］．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，．／］０．９Ｈｚ，ＩＨ），４．Ｗ（ｄｄ，Ｊ４４ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造ｉ］１０．８５．３Ｈｚ１Ｈ３．９０Ｓ３Ｈ３．１９Ｓ３ＨＣＮＭＲ１２５ＭＨｚＣＤＣ１９０．５，，），（，），（，）；（，３），７１４．７０．２０８０４１６３．５１６１．３１４．７６．８．１４１．６１３６．５１２１．７１１１１１１．８１．３１０４．１，，，，，，，，，，，１０２．３，７０．８，５６．３，４７．４，３７．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣｉｇＨｐＯｇＳ［Ｍ＋Ｈｆ：３９３ｆｏｕｎｄ：３９３．０６４６．．０６３９；＋－ｔｅｒｏｃａｒｉｎｌａ；（）ｐｐ（）ｌａ取２５ｍＬ干燥反应瓶，加入８７ａ（５０ｍｇ，化１３ｍｍｏｌ），并加入３ｍＬ无水甲醇，得，将其置于冰浴下，０ｍｇ化％ｍｍｏｌ２，恢复至室温，悬浊液加入Ｎ姐Ｈ４．８０，，巧）揽拌４ｈ。反应完全后向反应液中加入Ｈ２０１０ｍＬ灭反应，并用Ｃ化啡ＯｍＬ（牌ｙＸ３萃取，，，合并所得有机相无水Ｎ３２Ｓ０４干燥，减压浓缩得到粗产物８９ａ。将）得到的未经纯化分离的８９ａ直接用２ｍＬＭｅＯＨ溶解，随后加入２ＭＮａＯＨ（０．５７．５ｍＬｌ．Ｏｍｍｏ】，３ｈ，化Ｃ，巧）水溶液反应液移至９（ｒＣ油浴中反应检测反应完，。向其中加入１ＭＨＣ１，将反应液的Ｈ调至１全后反应液冷却至室温ｐ，所得°的混合液继续在９０Ｃ下反应３０ｍｉｎ，ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。饱和ＮａＨＣ〇３ｘ，ＨＣ１０Ｌ溶液洗反应液用Ｃ２Ｉ２ｍ３萃取，有机相再用水洗，合并所得有机相，（）Ｎ３Ｓ０＝无水干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化（石油趟］］，２４：乙酸己醋０：得）％Ｉ到白色固体化合物ｌａ２９ｍ，０．０９ｍｍｏｌ７３。ｈＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣｌ＜５７４０（ｇ，）（．，３）＝＝＝ｄＪ８．６Ｈｚ１Ｈ６．７２ｓ１Ｈ６．６４ｄｄＪ８．６２．６Ｈｚ１Ｈ６．４７ｄＪ２．５Ｈｚ（，，，，，，，，），（）（，），（＝ＩＨ６．４３ｓＩＨ５．９１ｄｄ１４．０Ｈｚ１．３Ｈｚ２Ｈ５．４９Ｊ７．０Ｈｚ旧４．２３），（，），（，，，），化，），＝＝］１－．１．１］Ｈ３．７９ｄｄｙ５Ｈｚｓ３Ｈ．６ｔｙ１１．０ｚＩＨ．．４５ｍ（，，，），（，３６Ｈ３５２３ＩＨ），（，，），（，）；＂１１．７４４．４ＣＮＭＲ２５ＭＨｚＣＤＣＩ３３］６２１５６．１５．１４８２１１．８１３１８．１１．（，，，，，１１１２５，）义，，１０９．３１０４．８．］．．．．４０．３．１０１７１０４９３７８６６６６５５５，，，，义，，，－－－２６－ｈｄｒｏｘｂｅｎｚｏｌｄ－－－ｙｙ３ｉｏｘｏｌ５ｌ３３ｍｅＡｏｘｈｅｎｌｈｉｏｒｏｌａｃｅｔａｔｅ（［句，ｙ［］）（（ｙｐｙ＾）ｐｐｙ６７ｂ（）４５ 一神经氨酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其结构改造。心诗６７ｂ一２５ｍＬ３３４ｍ０．７２ｍｍｏｌＭｅＳ４７０６向个干燥的．４５反应瓶中加入６９ｂ（ｇ，）和ｓ（阵，．，１１１１＾１，，１１１１１１１１１１１１〇１９〇６５細２〔溶解后将其置于冰浴中〇；内缓慢，９）加入干燥的２＇逐滴加入即３０２．．５９ｍｍｏｌ３６。化０＾咕，，巧）待反应液温度缓慢升至室温后，继５０ｈ１５ｍＬＨ〇巧灭反应，ｔ１５ｍＬｘ续揽拌。反应完全后向其加入２用ＥＯＡｃ（３）萃取，，无水Ｎａ干燥，，石油醜合并所得有机相２Ｓ〇４减压浓缩柱层析分离纯化：（＂＝乙酸乙醋１６７ｂ１７２．４ＨＮＭＲ３，ｍ０６ｍｍｏｌ６４％。；得到无色油状化合物（ｇ，），）＝＝－５００ＭＨｚＣＤＣ７．１８ｔ．０Ｈｚ１Ｈ．７ｚ１Ｈ．ｍＩ（５Ｊ８６９０ｄＪ．９Ｈ６８７６．８５（，３）（，，），（，，），（，＝ＨＩＨ６．７１ｄｄＪ８２．４ＨｚＩＨ６．５９ｓ］６ｓＩＨ５．８９ｓ２Ｈ５．４６ｓ．３，，），（，，，），（，）（，），（，）（，＝＝ＩＨ４．％ｄｄ；１１１５．８ｚＩ４．２９Ｊ１１Ｉ．７ｓ■．ＨＨｄｄ．０６乂ＨｚＨ３８３Ｈ），（，，，），（，，，），（，），＝＝－ｍ．ＩＨ３．２５ｄｄＨ３．５０３．４４ＩＨ３ｄｄＪ１３２６．５Ｈｚ１３．２８．２ｚＩＨ．３２，Ｊ，（，），（，，，）（，，），＾＇２Ｈ１２５ＨＣＤＣ１１．５１．１４１．１１４１．１．．０４ｓ３ＣＮＭＲＭｚＩＳ７６００８．７４７８３７６（，），３），，，，，，；（２９１２１５．１４．７１２．０１．８１１．３．５５３８３５．４１．１１１１８１１１０７０９９．０６６８．４．８２义．，，，，，，，，，，，；＋ＨＲＭＳＥＳＩｗ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣＨ〇ＳＭ＋Ｈ：３７７．１０５３；化ｕｎｄ：３７７．１０５８．（）１９２１６］［－－－－－ｂｅｎｚｄｉｏｘｏ－－２６ｌｏ：ｘｂｅｎｚｏ厶■？ｌ５ｉ３３ｍｅｔｈ〇ｈｅｉｉｉｔｈｉｏｒｏｉ（（ｙｙ）例［！ｊ）（（ｗｐ＞））ｐｐ＞ａｃｅ化化６９ｂ（）ＯＡｃ６９ｂ，向其中加入１０ｍＬ，同时加入ＡＤＤＰ４４０ｍｇ取干燥的５０ｍＬ反应瓶干燥的甲苯（，１．７４ｍｍｏｌ２．０ｅ，待溶解完全后将反应液置于冰浴中，揽拌５ｍｉｎ后逐滴加入，ｑ）ＰＢｕ３４４０曲，１．９４ｍｍｏｌ，２．２巧），冰浴揽拌３０ｍｉｎ，当溶液由黄色变为无色后，（加入溶于３ｍＬ甲苯的化合物６１（３００ｍｇ，化８７ｍｍｏｌ），后缓慢逐滴加入溶于３甲Ｘ３０ｂ３２０２．６１３．０ｅ１苯ＴＨＦ的化合物ｍｍｏｌ，．５ｍＬ２（冲，，ｑ）用的甲苯洗徐。４６ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀索的合成及其结构改造加完后将反应液移至°ｌ〇〇Ｃ袖浴中，反应１８ｈ后ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。＝６９ｂ，：石酸乙醋３：２得到油状化合物减压除去溶剂柱层析分离纯化（石油酷）ＩＭＨ（７－３８６ｍ０ｍｍｏｌ．３７７．２９５７．１２ｔ．８３％％。ＨＮＭ民５００ｚＣＤＣｌ５Ｈ（ｇ，，）（，３）（町），（，二－二］‘．２Ｈ．Ｊ８．０ＨｚＩＨ６．８８ｄＪ７．７Ｈｚ］Ｈ６．８５ｍＨ６７０６６８ｍ６５５ｓ，，，，，，），（，，），（）（）（二－ＩＨ５４．９６４．３３ｙ．２２．．７１．．９０ｓ２Ｈｓ２Ｈｄ６ＨｚＨ３７５ｓ３Ｈ３３６３ｍ），（，），，，，，，，，，（）（）（）（＂－ＩＨ３．３１３．２２２Ｈ２ｓ２５ＭｚＳ１７０．８１５．ｍ．００３ＨＣＮＭＲＨＣＤＣｌ，９８），（，），（，）；ｙ，］），１１．１．１．１２７．．１１１２．１１４５５．５１４７０１４１．５１３７８１３６８２９６２８６９１２７３２．３０９．．．，，，，，，，，，，，，１１１．６１０８２２．４７１．５１．２．１．ｍ／ｚｃａｌｃｄ．１０１．９６６６．５５３８３５．４２０９ＨＲＭＳＥＳＩ，，，，，，，，，；（）＋ｆｏｒＣａＳＭ＋Ｎａ４８９．１３４２．１．＆６〇６Ｎ：ｆｏｕｎｄ：４８９３５３２６［］；－－＿－－－２－６－ｈｄｉｌ－７Ｖ３－ｈｌｍｅｔｈｈｅｎｌ（ｙｒｏ：ｘｙｂｅｎｚｏｆ／３ｄｏｘｏｌ５３ｍｅｔｈｏｘｅｎ４ｌｓｕ｛ｙ，］ｙ）（（ｙｐｙ）ｙｐｙ］ｌｆｏｎａｍｉｄｏｒｏｌａｃｅｔａｔｅ６７ｃ：）ｐｐｙ（）ＩＴｓ６７ｃ取干燥的２５ｍＬ反应瓶，向其中加入３ｍＬ干燥的甲苯，同时加入ＡＤＤＰ（１５０ｍｇ，２．３ｍｍｏ］，２．０ｅ，待底物溶解完全后将反应液置于冰浴中，磁拌５ｍｉｎ后逐滴加ｑ）．入？８化３０．６１１１１＾〇１２２，３〇１１１；１１，。咕，２，巧化浴下继续揽拌当溶液由黄色变为）ＩｍＬ甲苯的化合物６１１００ｍｇ化巧ｍｍｏｌ，无色后，加入溶于（，）后缓慢逐滴加入溶于１ｍＬ甲苯的化合物３０ｃ（２４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ），用０．５ｍＬＸ２的甲’苯洗综。加完后将反应液移至ｌＯＯＣ油浴中，反应１６ｈ后ＴＬＣ检测反应进度，＝１反应完全。减压除去溶剂，柱层析（石油酪：乙酸乙醋５；除去生成的王下基）氧麟，得到含有原料３０ｃ的混合物。将其用１０ｍＬ乙醇溶解，加入８０ｍｇＰｄ／Ｃ１０％，将其置于氨气环境下反应过夜。反应完全后，珪藻止下过滤，用ＣＨ２ＣＩ２（）ｘ＝１５ｍＬ３洗燦，将所得滤液浓缩，柱层析分离纯化（石油趟：石酸乙醋４：１，（））得到油状化合物６７ｃ（４１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ．２８％似及回收化合物６１（６９ｍｇ，０．２〇＇＝＝ｌ６９／〇。ＨＮＭ民５００ＭＨｚＣＤＣＩ３７．４５ｄＪ８７．２２？ｍｍｏ．０Ｈｚ２Ｈｄ／７．９，）（，３）（，，），（，＝＝＝Ｈｚ２Ｈ７８６０ｄＪ．３Ｈ１６．５ｂ２Ｈ．５ｄＪ．１４Ｊ．０Ｈｚ１Ｈ．８８ｚＨ３ｒｓ６０，，，，，，，，），化，）（）（）（４７ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀索的合成及其结构改造＝７．９Ｈｚ１Ｈ６．３６ｓＩＨ）５６ｓ．７４ｓＩＨ４．３６ｄｄＪ１．２．２ＨＩ．８２Ｈ５１６ｚＨ，），（，，（，），（，），（，，，），＝＝４．２７ｄｄＪ１１．２５．５ＨｚＩＨ３．８５ｄｄ１３．５８．３ＨｚＩＨ３．７３ｄｄＪ１３．５８．３（，，，），（，，，），（，，＂－ＨｚＩＨ３．７０ｓ３Ｈ３．３８３．２８ｍＩＨ２．４０３Ｈ１．９７ｓ３ＨＣＮＭ民１２５，），（，），（，），权），（，）；（４１．５ｚＣＤＣｄ１７１．３１５乂９１４９１１４．１１４３．８１１４０．７１．７１．１２９．ＭＨ．７，，３４２９６５，ｙ，，，，，，，，１２７２０］１４．１４１１．．１５５４５１．８．１．７２１．０义１．４１１６．８６１．３０８．２１０２９９０６５．．３８７２，，，，，，，，，，，，；＋ＨＲＭＳＥＳＩｗ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ２６Ｈ２ｓＮ〇８ＳＭ＋Ｈ：５１４．１５３６；ｆｏｕｎｄ：５１４．１５４１．（）［］－－－－－－－ｒｏ３ｈｅｎｈｉｏａｎ－－ｅｎｚｏｌ６ｌｈｙｄ３ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｌ）ｔ）ｐｒｏ２ｙｌ）ｂ３ｄｉｏｘｏｌ５ｌ（巧（（ｐ【却｜，］ｙｍｅ化ａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ３ｂ：巧）、。姑８３ｂ５ｍ５０ｍ０．１３，５ｍＬＣＨＣ向２Ｌ的反应瓶中加入６７ｂｍｍｏｌＩ，（ｇ，）用干燥的２２溶解溶解完全后加入ＤＩＰＥＡ６０Ｌ０．３３ｍｍｏｌ２．５ｅｑ，将反应液置于冰浴下，向其（ｎ，）中缓慢逐滴加入ＭｓＣｌ１５｜ｊＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．５巧），移至室温，反应４ｈ后反应完（全２０ｍＬ水，用ＣＨ２Ｃｌ１５ｍＬｘ３萃取，合并所得有机相，。向反应液中加入２（）无水Ｎａ，减压浓缩，得到粗产物８２ｂ。将所得粗产物８２ｂ用５ｍＬ甲醇２Ｓ〇４干燥１．１３１．１溶解，加入无水＆〔化（８１１１０１１１１１１〇１０巧，室温下１１。３，，）揽拌反应完全后Ｌｘ，，，水洗反应液，ＣＨ２Ｃｌ２リ５ｍ３萃取Ｈ次合并所得有机相无水硫酸钢干燥）＝ｂ化１２浓缩，：己酸乙醋３：２，得无色浆状物８３５１ｍ柱层析分离纯化（石油酸）（ｇ，＇〇Ｈ＝＝ｍｍｏｌ９３／〇。ＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣｂ（５７．１９ｔＪ８．０Ｈｚ１Ｈ６．９３ｄＪ７．８，，，，，，）（）（）（＝ＨｚＩＨ６．８８ｂｒｓＩＨ６．８５ｓＩＨ６．８１ｓＩＨ６７２ｄｄＪ２２ＨｚＩＨ．８．３．，），（，），（，），（），（，，，，，）－－．４５．ｄ４Ｈ．Ｗ３８２２Ｈ３．７８ｓ３Ｈ３５．３８ｍＩＨ３．２７ｄｄ％．５Ｈｚ２３．，，，３，（，，町）（），（，，）（（）＇＾＝１３ｄｄ１．４７．６ＩＨ１．ｓＩＨＪ．４７ｚＩＨ３．０７３ＨｚＨ３．００ｓ３９３Ｃ．２Ｈ，，，，，，，，；，，）（）（）（）ＮＭ民１２５ＭＨｚＤＣ１．７．１１４７．０４０．７３７１．１２１１７Ｉ３５６００１４１１．２巧９７．５２．（，Ｃ），，，，，，，，．．．４４０．０．０．１Ｉｗ／ｚｃａｌｃｄ１１５．０１］２．１１０６１０４３１０２３６５３５５３８３６ＨＲＭＳＥＳ．９．，，，，，，，，，；（）ｆｏｒＣＨ〇７ＳＭ＋Ｈｆ：４１３．０７２３；ｆｏｕｎｄ；４１３．０７２９．）ｇ２ｉ２［－－－－－－－－ｔｈｌ４ｔｈｌｈｌＷｏｎｉｄ－２ｌ６ｈｄｒｏｘ－３７Ｖｍｅｈｏｘｙｐｅｎｙｍｅｅｎｓｕａｍｏｒｏａｎ＾ｙｙ（口）ｙｐｙ）ｐｐｙ）４８ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成妓廷结构改造ｂ３ｄ－－ｅｎｚｏｌｉｏｘｏｌ５ｌｍｅ化ａｎｅｓｕｌｆｏｎａ化８３ｃ：，ｙ（）ｌ句｜］揀ＯＮＩＴｓ８３ｃ向２５ｍＬ的反应瓶中加入６７ｃ１３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，用５ｍＬ干燥的ＣＨ２ＣＩ２溶解，（）溶解完全后加入ＤＩＰＥＡ１５０＾０．６５ｍｍｏｌ２．５，将反应液置于冰浴下，向其（叫，，巧）中缓慢逐滴加入ＭｓＣｌ３０叫０．４０ｍｍｏ］，１．５ｅｑ），移至室温，４ｈ后反应完全。（Ｘ向反应液中加入２０ｍＬ水，用ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ３）萃取，合并所得有机相，无水ＮａＳ〇，２ｃ。将２ｃ５ｍＬ，干燥，减压浓缩得到粗产物８所得粗产物８用甲醇溶解２４加入无水ＫｓＣ化（３５ｍｇ，化％ｍｍｏ］，１．０ｅｑ），室温Ｆ揽拌】ｈ。反应完全后水洗反ｘ应液，ＣＨＣｍＬ３，，，浓缩，２ｌ２１５萃取Ｈ次合并所得有机相无水硫酸钢干燥（）＝，８３ｃ１．２柱层析分离纯化（石油避：石酸石醋３：２得无色浆状物３０ｍ０３ｍｍｏｌ）（ｇ，，＂〇＝Ｍ民－Ｈ９０／〇。ＨＮ００ＭＨｚＣＤＣＩＪ７．４８ｄＪ８．１Ｈｚ２Ｈ７．２５７．２０ｍ３）口，３）（，，），（，），＝７．１３ｓＩＨ６．％Ｊ８．３ＨｚＩＨ６Ｉ．ｄ７．８ＩＨ．１．７９ｓＨ６６５Ｈｚ６６ｓ（，，，，，，，，，，）化）（）（）（－－－ＩＨ５．９７ｓ２Ｈ４ｍＩ．ｍＩ３．９．８ｍＩ．．１７４．１０Ｈ４００３．９５Ｈ１３３Ｈ３７３ｓ），（，），（，），（，），（，），（，＝－－１．５．Ｈｚ１．Ｉ．７７Ｈ２．５６３Ｈ３．４４ｄｄＪ３５３ＩＨ３．４３１３ｍＨ２ｓ３１２．４ｍ，，，，，），（，，）（）（），（，ｉ］ＩＨ２．４１ｓ３ＨＣＮＭ民１２５ＭＨｚＣＤＣＳ１６０．１１４７．０４１４６．９９１４４．０１４０．３），（，）；（，ｙ，，，，，４１４０．０１３４１２．１２１２６２０１１４．７１１４．１０１．１１２．２．８９８９．７７．８１２６．１１．８．２０４０，，，，，，，，，，，，十Ｌ７ＨＲＭＳＩＮＯ６２．８５５．５５１．８３＾７３７．８２Ｓｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣＨＳＭ＋：，，，；，，巧）２５２８９２［巧５５０．．．１２００ｆｏｕｎｄ：５５０１２１６；，，＇－－－－－－－化ｖａｎｏｎｅ７ｍｅｔｈｏ巧２ｍｅｔｈｌｓｕｌｆｏｎｌｏ巧４５ｍｅｔｈｌｅｎｅｄｉｏｘｌｉｏｉｓｏｆｌａ７ｂ（ｙｙ），ｙｙ巧）和，，，－－－－－－－－ｎ－６ｃｈｌｏｒｏ７ｍｅｔｈｏｘ２曲ｅｔｈｙｋｕｌｆｏｎ１ｏｘ４５ｉｅ＆ｌｅｎｅｄｉｏｘｌｔｈｉｏｉｓｏｆｌａｖａｎｙ（｝），ｙ；ｙｙｏｎｅ８８：（）４９ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其巧构改造８７ｂ８８ｍＬ１．取ｌＯ，将化合物８３ｂ００ｍ０２４ｍｍｏｌ加至反应瓶中，并加干燥的反应瓶，）（ｇ旧Ｘ°ｍＬＤＭＳＯ１．４２ｅ，后加入３５ｍ０８ｍｍｏｌ．０，将反应液移至３５Ｃ油入２（ｇ，，ｑ）浴中反应３ｈＴＬＣ检，３０ｍＬ水洗ｔＯＡｃ１５。测反应进度，反应完全用反应液，Ｅ（ｍＬＸ３萃取，浓缩，得到酸基粗产物８４ｃ。将所得的酸基粗产物８４ｃ用５ｍＬ）－－－ｍＬｍｏ／ＢｕＯＨ溶解，依次加入２甲基２下稀〇．３１２ｍｌ５０ｅ、ＮａＣｌ〇ｌ〇〇ｍ，，，ｑ）２（ｇ．１．０８ｍｍｏ４５ｅａＨＰ〇２１ｎｍ．７ｌ３．０，最后加入２．５ｍＬｌ．和ＮＨ〇０２ｍｍｏ，ｑ）２４２（ｇ，，巧），２ｈ，反应完全的Ｈ２Ｏ，室温下揽拌反应后ＴＬＣ检测反应进度。用水洗反应＞０液，￡１〇八（；＾０〇１１＾萃取，合并所得有机化无水仇２８〇４干燥，减压浓缩后）ｂＬ干燥的ＣＨ－８５ｂ。５ｍＣ，加入１２滴得到綾酸粗产物将所得的８５用２Ｉ２溶解ＤＭＦ１５５，，将反应液置于冰浴下，缓慢逐滴加入Ｃ０Ｃ２０．５８ｍｍｏｌ２．４巧（）（阵，，）反应稳定后移去冰浴，室温下揽拌Ｉｈ。反应完全后减压浓缩，除去易挥发物，一得到醜氯８６ｂ３ｍＬＣＨＣＩ。另取个千燥的２５ｍＬ反应瓶，，氣气保护下用２２溶解°－７０加入１０ｍＬ干燥的ＣＨ２Ｃ］２，将其置于２０Ｃ低温下，加入細ＣＬ０．５８ｍｍｏｌｔ（阵，，２．４巧），５ｍｉｎ后缓慢逐滴加入溶于３ｍＬＣＨ问２的醜氯８６ｂ，反应过夜。ＴＬＣ检测反应进度，反应完全，ｌ１０ｍＬｘ３萃取，合并。向反应液中加入水用ＣＨ２Ｃ２（）＝，，，无水ＮａｓＳ化干燥减压浓缩柱层析分离纯化甲苯：乙酸乙醋所得有机相（５０：１），得到黄色浆状物８７ｂ（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，２９％）和黄色固体化合物８８〇＝ｍ０ｌ／。８化：ＮＭ５００ＭＨｚＣＤＣｌ＜５８．０９ｄＪ８．８Ｈｚ１Ｈ．０３ｍｍｏｎ〇Ｒ３），，，ｇ，，）（，（）－二６名ｓＩＨ６１．Ｉ．．５．７８６．７ｍ２Ｈ６６１ｓＨ６００ｓ２Ｈ４３７ｄｄＪ１２．５３．９Ｈｚ，，，，，，（，），（，）（，）（，）（＂＝－ｍＩ．．Ｈ．．１３．８５ｓＨ３５８ｔＪ１２５ＨｚＩ３１９３３４ＨＣＮＭＲｙ２５ＭＨｚＨ，３，，，，，），（），（）（）；ＣＤＣＩ１３．５１４７．６１４．１４４．４１４１．０１．２１．１．１１１０９（５９２．６１６６８３２２５１２４９３．０１．３），，，，，，，，，，，１０８．６１０４．０１０２４８．ＨＲＭＳＩｎ／ｚｃａｃｄｆｏｒ．４５５．８．６３８．０３２８Ｓ／ｌＣＨＯ７Ｓ２，，，，，，）１８１７；巧＋１４０９ＭＨｚ－Ｍ＋Ｈ．０４ｆｏｕｎｄ：４０９．０４０７：ＤＭＳＯ（５．９ｓ：１０．８８ＨＮＭ民５００７２［］；（，成）（，＝ＩＨ７．ｓＩ７．０５ｓＩＨ６．９７ｓＩＨ６．１０ｄｄＪ１５．００．８Ｈｚ２Ｈ４．３３ｄｄ１６Ｈ，，，，，），（，），（，），（，），（）（＝－＝Ｊ１３３．９．．４Ｈ．Ｈ．１１３１．Ｉ．０ＨｚＩＨ３９８３８７ｍ，３４３ｓ３３３ｄｄＪ．３９ＨｚＨ，，），（），（，），（，，，）；＂－ＳＣＮＭＲ１２５ＭＨｚＤＭＳＯ１９１．０１５８．０１４６．９１４６．２１４３．１１４０．９１３０．１（，成），，，，，，，５０ 一神经氨酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其巧构改造１２５．３．９０３〇２．３５７．．５３．ＨＲＭＳＩ１２４．８１１８．１］０．５１０８］．６］１４７３义０】０ＥＳ，，８，，，，，，，；，（）＋ｗ／ｚｃａ】ｃｄ化ｒＣＨＣＩＯＳＭ＋Ｈ：４４３．００２０化ｕｎｄ：４４３．００２３．１８１６７２；［］，，＇－－－－－－７ｔｈ２－－－ｍｅｌｌｆｌ４５ｔｈｋｎｉ７Ｖｌｌｌｉｆｌｍｅｏｘｙ化ｙｓｕｏｎｙ）ｏｘｙ，ｍｅｙｅｄｏｘｙ：ｏｓｙａｚａｓｏａｖａｉｉｏｎ（ｅ（８７ｃ：）１Ｔｓ８７ｃ取２５ｍＬ干燥的反应瓶，将化合物拟ｃ（８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ伽至反位瓶中，用４ｍＬ己腊溶解°，后加入旧Ｘ１３０ｍ０．４５ｍｍｏｌ３．０，８５Ｃ油浴中回，巧）将反应液移至（ｇ，流反应。０．５ｈ观察到反应液颜色由无色变黄，ＴＬＣ检测，反应完全，将其置于ｘ３冰浴中静置１０ｍｉｎ，娃藻王下抽滤，ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ洗涂，浓缩，得到酸基粗（）产物８４ｃ－ＢｕＯＨ２－－。将所得的酸基粗产物８４ｃ用４ｍＬ／溶解，依次加入甲基２下席（１６０１．５１ｍｍｏ１、ａ．４ｅ和ｌ０ｅｑＮＣｌ〇６２ｍｇ０６８ｍｍｏｌ．５阵，，）２（，，ｑ）＇Ｎ姐ＰＯ２ＨＯリ０ｍ０．４５３２ｍ２２ｍｍｏｌ．０ｅ，Ｌ的ＨＯ，室温下攒拌，４ｇ，，ｑ）最后加入２反应２ｈ后ＴＬＣ检测反应进度，反应完全。向反应液中加入水，用ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬＸ３萃取，合并所得有机相，无水ＮａＳ〇干燥，浓缩后得到綾酸化合物８５ａ的）２４－ＭＦ粗产物，１，。将所得的８５ｃ用５ｍＬ干燥的ＣＨ２ＣＩ２溶解加入２滴Ｄ将反应液置于泳浴下，缓慢逐滴加入（Ｃ〇ａ）２（３５叫（Ｕ６ｍｍｏｌ，２．４巧），反应稳定后移去冰浴，室温下揽拌Ｉｈ。反应完全后减压浓缩，除去易挥发物，得到醜氯８６ｃ，一氣气保护下用３ｍＬＣ＆Ｃｋ溶解，。另取个干燥的２５ｍＬ反应瓶加入１０ｍＬ°－２０（：４５；（：（：１于；０．３６１１＾１〇］２．４６５干燥的＆２，将其置低温下，加入５１１口４（阵，，９），ｍｉｎ后缓慢逐滴加入溶于２ｍＬＣ＆Ｃｂ的醜氯８６ｃ，反应过夜。ＴＬＣ检测反应进ｘ度，反应完全，，。向反应液中加入３０ｍＬ水充分攒拌用畑ｂＣｌ２リ０ｍＬリ萃取，合并所得有机相，无水ＮａＳ〇，减压浓缩，柱层析分离纯化（石油酸２４干燥：ｌ＝２乙酸乙醋：ｌ，得到白色固体化合物８７ｃ（５１ｍ０．０９ｍｍｏｌ６２％。ＨＮＭＲ）ｇ，，）＝＝＝（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）Ｓ７．９３（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９化Ｊ８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９化Ｊ＝＝１．９ＨｚＩＨ７．．．１ｓ．．．；３２Ｊ８０Ｈｚ２Ｈ７０ＩＨ６８０ｄｄＪ８８１９ＨｚＩＨ，），化，），（，），（，，，），５１ 神经氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造－６．２Ｈ２４．６２ｄｄ１．５．４ＨＩＨ．ｍ．４２Ｓ１Ｈ５．９９ｄ５ｚＨ２３ｚ３９９３．８７（，，，，，，，，），（）（，）（ＮＭＲ．４７．５Ｈ２．９７３Ｈ２．４１ｓ３Ｈ２５ＭＨｚＣＤＣｋＳ１９２．２，１６５０１，，９，），（ｓ，），（，）；ｙ）４６．．１．５１２７．２１２．１１１．１１．１．４１．８１４４．９１４４．４１４２２１３６６３０３０．５１２９３３００８，，，，，，，，，，，，．５］４６．４１．７ｗ／ｚｃａｌｃｄ化ｒ１０８１．９１．％０．９．４３７２ＨＲＭＳＳＩ．１０３０２５，，，；，，，巧），Ｃ２５Ｈ２４ＮＯ９Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＾５４６．０８８７；ｆｏｕｎｄ：５４６．０９０１．－－－－化ｉａ化－ｍｅ化ｍｅ化ｏｘ８＾ｙｌｅｎｅｄｉｏ３５ｒｏｃａｒａｎｙｂ）：（巧）ｙｐｐｌｂ５ｍＬ．ｌ３ｍＬ无水甲醇，取２，加５ｍｇ００６ｍｍｏ，并加入得干燥反应瓶入８７ｂ（２，）ＢＨｍｇ．１，，，，加入Ｎａ４０８ｍｍｏｌ３．０ｅｑ恢复至室温悬浊液将其置于冰浴下口，，）．畑Ｘ揽拌４ｈ１０，并用啡１０ｍＬ。反应完全后向其中加入＆〇（灭反应２（引萃取，合并所得有机相，无水Ｎａ２Ｓ〇４干燥，减压浓缩，得到还原的粗产物８９ｂ。将得到的未经纯化分离的８９ｂ直接用２ｍＬＭｅＯＨ溶解，随后加入２ＭＮａＯＨ。１１０．，９０（：３１１，孔（：０．１１１１１１〇１７５６水溶液反应液移至油浴中反应检测．２５１＾５，）（９。１ＭＨＣ１Ｈ约为１，，调反应液的反应完全后，反应液冷却至室温向其中加入ｐ°，，反应完全将所得的混合液继续在９〇Ｃ下反应３０ｍｉｎＴＬＣ检测反应进度。反应液用饱和ＮａＨＣ化溶液洗，Ｃ化Ｃ１２（１０ｍＬＸ３）萃取，有机相再用水洗，合并所得有机相，无水Ｎａ２Ｓ〇４干燥，减压浓缩，柱层析下分离纯化（石油跑：己酸己＝ｍ％ｉｌＭＨｚ醋１０；１，得到白色固体化合物Ｉｂｙｇ，０．０４ｍｍｏ，５５）ＪＨＮＭＲ（５００，）二＝．５７．Ｈｚ１ｓ１Ｈ６．７９ｄＪ８．５Ｈｚ１Ｈ６７３ｓ１ＨＣＤＣ．４ｄＪ８５Ｈ６乂３，，，Ｉ３）（９（，，，，（，）（），，）（）－．Ｉ６．ｓＩＨ５５１ｄＪ７．６ＨｚＨ３．８０ｓ３Ｈ．４３ｓＩＨ５．９１ｓＩＨ５９０，，，，）（，，）（，）（，），（，），（＝－＝．１．Ｈ３．．１３．１４．４ＨｚＩＨ２７ｄｄＪ１２．７１０５ＨｚＩ．６８３５７ｍＩＨ２８７ｄｄＪ，，，，，（，），（，，）（）；＂ＨｚＣＤＣＩ．．．ＣＮＭＲ１２５Ｍ（５１５９．４１５３．８１４８１１４１．９１３６０１３２７１２４．１１２１．１，，，，，，，，，（３）１１１１１．６１０１４１５５．５４３７ＨＲＭＳＳ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒ２．９３．６８．６．３０．９；Ｉ）．８２．６０４，，，，，，（Ｅｍ，，＋ＣＨＯＳＭ＋Ｈ．ｆｏｕｎｄ：３５．０６８４．：３１５０６８６１１７１５４［］；－－－－ｉＶ－化＾５－ｔｅａｎ９ｌｄｉｏｘ３併ｅ化〇ａｚａｒｏｃａｒ：８＾（ｍｅ化ｙｅｎｅｙ３ｃｙ巧ｐｐ（＾）５２ 神经気酸酶抑制剂－－－紫權素的台成义其结构改造ＩＴｓ９１取２５ｍＬ干燥反应瓶，加入８７ｃ。５ｍｇ，化１４ｍｍｏｌ），并加入３ｍＬ无水甲醇，得悬浊液，将其置于化浴中，加入ＮａＢＨ４１２ｍ０．４３ｍｍｏｌ３．０ｅ，，（ｇ，，ｑ）恢复至室温４ｈ１２ｍ，揽拌〇ＴＬＣ检测反应完全后向其中加入Ｈ２〇（Ｕ＾灭反应并用Ｃ＆ＣｂＯＯｘ３Ｓ〇ｍＬ萃取，合并所得有机相，无水Ｎａ干燥，减压浓缩，得到还原的粗产）２４物８９ｃ。将得到的未经纯化分离的８９ｃ直接用２ｍＬＭｅＯＨ溶解，随后加入２ＭＮ’ａＯＨ（０．６１．１ｍｍｏｌ，７．５ｅｑ）水溶液，反应液移至９０Ｃ油浴中反应３ｈ，ＴＬＣ１Ｈ约检测反应完全后，反应液冷却至室媪。向其中加入ＭＨＣ１，调反应液的ｐ°３０ｍｎ，ＴＬＣ检为１，将所得的混合液继续在９〇Ｃ下反应ｉ测反应进度，反应完ＣｘａＨＣＸｂｌ１０３全。反应液用饱和Ｎ溶液洗，并用ＣＨ２ｍＬ萃取，有机相再用２（）水洗，合并所得有机相，无水Ｎ３２Ｓ化干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化石油酸：ｌ＝９１５２ｍ０．１２ｍｍｏｌ８７％ＨＮＭＲ石酸乙醋１０：ｌ，得到白色固体化合物（ｇ，，）。）＝７＝＝．４０．Ｈ］Ｈ７．３０Ｊ５００ＭＨｚＣＤＣＳ７．Ｊ８２ＨｄＪ８６ｚ拍．３Ｈｚ，（，，，（，ｙ化，））化＝＝２Ｈ７．２１．３２．本２．５ＨｚＩＨ６．６５ｓＩＨ．５ＨｚＩ８ＨｚＨ６８４ｄｄＪ６，，，，，，，，，，）化Ｊ）（）（）＝＝６．２ｄＪ７．６ＨｚＩＨ４．３０ｄｄＪ１３．１．３１ｓＩＨ５．８９ｓＩＨ５．８８ｓＩＨ５１（，，（，，，（，，，），（，），（））＇＾－２８ＣＮＭＲＭＨ４．５ＨｚＩＨ３．２０３．０７ｍＨ．３ｓ３Ｈ１２５ｚ．８３ｓ３Ｈ３２，；，，），（，），（，），（）（５１４．１４．１．１．１１１．１１２．１２．１２７．１ＣＤＣ．９１５４０１４８．２１４１１９３７９３７３９９９９ｌ］＜５９．，，，，，，，，），，，１２７１２．１１．１１１０．３１０４．７１１４．５７９．３５５．７４８．３４０．２２１．７．１００８６３．３９０．９３；，，，，，，，，，，，，＋ｃｆｏｒ４５．１１．１１７４．ＨＲＭＳＥＳＩｗ／ｚａ：２６２ｆｏｕｎｄ：４５２（）ｌｃｄＣ２４Ｈ２２ＮＯ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］；－－－－－ｍｅｔｈｍｅｄａｎ８＾ｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ３ｉｏｘｙ５ａｚａｐ＾ｒｏｃａｒｐ＂ｃ）：（）ＨＩｃ一取干净的２５ｍＬ反应瓶个，向其中加入化合物９１（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ），并用５ｍＬ５３ 神给氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成发其结构改造甲醇溶解，溶解完全后加入固体ＮＨ４ＣＩ（１３７ｍｇ，２Ｊ６ｍｍｏｌ，３６ｅｑ）Ｗ及娱屑（１３７ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ，８０巧），室温下攪拌１８ｈ。ＴＬＣ检测反应进度，反应完全后过滤，ｘ３除去不溶固体，用ＣＨＣｌ５ｍＬ２２〇，浓缩滤液，石油酸）柱层析分离纯化：乙（＝Ｉ酸乙醋３；１），得到黄色固体化合物Ｉｃ１６ｍ０．０５ｍｍｏｌｈＮＭＲ（ｇ，８５％。５００，）（＝ｚ８－．５＝ＭＨＣＤＣＩＳ７．３５ｄＪＨＩＨ．７１ＩＨ，３），ｚ６ｓ６．４６ｍ２｛，），（，），６．４０（，Ｈ６．１８ｄＪ），（，－＝．２３Ｈｚ．．４，ＩＨ５９５５．８４ｍ２Ｈ５５ｄ．Ｉ４７），（，），（Ｊ７０ＨｚＨ．０ｂｒｓＩ，，），（Ｈ３．７７ｓ３Ｈ，），（，），＂－＝３．２２Ｈ２．３６３８．８７ｔＪ１０．８ＨＩＨ如，ｚＣＮＭＲ２５，）（，，）ＭＨｚＣＤＣＩ；ｙ，６０．８３），１巧．８１４７．９１４７．３１４１．６１３２．．，６１２０７１１２．１１０５７１０４．７，，，，，．１０１．３１００．１９３８０．６，，，，，义，＋５５．４４４４１．０．５ＨＵＭＳｗ／ｚｃａ，，ＥＳＩｌｃｄｆｏｒＣＮ０；（）ＨＭ＋Ｈ：巧８．７４｜７，６４［］１０ｆｏｕｎｄ：；２９８．１０７７．－－－－２３４ｍｅｈ－ｔｌｅｎｅｄｉｏｘ６ｔｈｏｘｈｅｎ（ｍｅｌｈｄＩ，ｙｙｙｐｙｒｏｘｒｏｅｓｔｅｒ９２）ｙｙｐｐｙ（）ＡｃＯ。〈＾９２取洁净的１００ｍＬ反应，５０ｍＨ＝７瓶向其中加入Ｌｐ的缓冲溶液０．０６７Ｍ（ＫＨｓＰＣＶＮａｓＨＰＯ４），接着加入３ｇ的ＰＰＬ（Ｓｉｇｍａ，货号Ｌ３１２６），将悬浊液置于°２５Ｃ一的油浴中挽拌，：１５ｍｎｉ后溶解完全，得均的溶液，再将１０ｇ的娃藻±Ｈｏ（ｙｆｌＳｕｐｅｒｃｅｌ）加入到反应液中，攒拌］５ｍｉｎ，待溶液中无悬浮物出现后停止攪拌，在°２５Ｃ油浴中静置１４ｈ后抽滤，减压下除去水分，直至固体的质量稳定，则得到了负载于珪藻±上的ＰＰＬ。取干净的１０ｍＬ反应瓶，加入化合物３９ａ９０ｍ４（ｇ，化ｌ日５ｍＬｍｍｏ巧的乙酸己締醋作为溶剂，再将０ｍ１０ｇ的未活化的３Ａ分子筛加入，°反应液置于２５Ｃ油浴中，最后加入１００ｍ的负载于珪藻±的ＰＰＬ，反应１６５ｇ．ｈ。ＴＬＣ＝石油酸：艺酸己酷１１（：检测，无原料剩余，反应完全。过滤除去体系）中的不溶物，ｔＯＡｃＬｘ．用Ｅ］Ｏｍ３洗冻，将所得母液浓缩（，柱层析石油醜己）（８＝２纯化酸己醋：，得浆状物９２〇分离１０〇１１１．（３，０％１１１１１１〇１管／〇６６。＋，，％％）阳５｜＇２０６７５－．２５．ＣＣＨＣｂＨ５００（，）ＮＭＲＭＨｚＣＤＣ］＜５１；（，３）６．７４ＳＨ６．５４Ｓ１（，），Ｈ５．９１（，），＝Ｊ２－．３Ｈｚ２Ｈ４３６４．２９２，．ｍＨ３．８０５．６Ｈｚ２Ｈ，），（，，（ｄ３．７６３Ｈ．），，），（ｓ３５２，），（ｐ，５４ 神鲜氨酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其结构改造Ｊ＝６ＡＨｚＩＨ２．０６ｓ３Ｈ〇，），（，）－－－－２－ｅｎｚｏｌ３ｄ－ｄｉｏｌ６ｈｙｄｒｏｘｙｂｒｆｉｏｘｏｌ５ｌｒｏａｎｅｌ３９４（，］ｙ）ｐ，（）［］【ｐＨＯ乂ｏ＾畑９４４取１００ｍＬ反应瓶．５．９７ｍｍｏ】，３０ｍＬＭｅＯＨ，向其中加入化合物３９ｂリｇ，）用溶解完全后加入７５０Ｐｄ／Ｃ１０％，室温反应６ｈ。ＴＬＣｍｇ（）固体，在氨气环境下揽拌二氯甲烧＝：甲醇１１，检测反应完全后枉藻止抽滤，浓缩析分离纯化０：，柱层（）得到白色固体化合物９４１．０２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ，９７％）。（３－ｄ－２－－ｈｂｅｎｚｏｄｏｘｏ－－ｈｒｏｘ６ｄｒｏｘ＜／ｌ３ｉｌ５ｌｒｏｌａｃｅ化化９ｙｙ（ｙｙ｜］［，］ｙ）ｐｐｙ（巧ＨＯ９５取ｌＯＯｍＬ，４９７０ｍ４．５７ｍｍｏｌ入溶剂己酸艺婦醋反应瓶加入化合物９，并加（ｇ，）ｌ５０ｍＬＰＰＬ．５１．１．，接着加入负载于娃藻±的５２／ｍｍｏｌ＾及０的未活化的（ｇ，ｇ）ｇ°３Ａ分子筛，３５Ｃ下揽拌１８ｈ。ＴＬＣ检测，无原料剩余，反应完全。赶藻王下过＝：１．７５】，滤，将所得滤液浓缩，柱层析下分离纯化石油瞄己酸乙醋：得到（）Ｅ°９５１．０３４ｍｍｏｌ７３ｅｅ，ｔＯＡｃ８０Ｃ下重结晶白色固体化合物ｇ．０５８９％％在中（，，，）〇〇－４。．后得到９５９２５ｍｇ３．６４ｍｍｏｌ８０／〇９５／〇ｅｅ００Ｃ６．２５ｅＯＨ阳Ｄ，（，，，）（Ｍ）；Ｉ－ＨＮＭＲ５００ＭＨｚＣＤＣＩＳ７１Ｈ．５４Ｓ１Ｈ６．４６Ｓ１Ｈ５．８８２Ｈ．％Ｓ６，（，３）（，），（，），（，），权）＝＝＝４Ｉ．Ｊ１．６２ｄｄＪ１１．３９ＩＨ４８１１．４．４ＨｚＨ３９６１．０Ｈｚ．５Ｈｚ．１ｄｄＪ５，，，（，，，），（，，）化＝－１Ｈ３．９１ｄｄＪＵ．Ｏ５．３Ｈｚ］Ｈ３．２４ｓＩＨ３１．ｎｍ］２．ｎｓ．．６３Ｈ３Ｈ，，，，，，，，，），（）（）（）（）２－６－ｂ－－－－ｌ化化ｅｎｚｌｏｘｂｅｎｚｏ／／ｌ３ｄｉｏｘｏｌ５ｌ３ｈｄｒｏｘｒｏａｃｅ（９３（（ｙｙ）｜］［，］ｙ）ｙｙｐｐｙ）５５ 神经氨酵酶抑制剂￣一紫檀素的合成巧其结构改造ＨＯ°＾〇Ａ。＜Ｘ５Ｃ９３将化合物％５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ置于５０ｍＬ反应瓶中，用１５ｍＬＤＭＦ溶解完全（）４１０ｍ２．９７ｍｍｏ。后加入无水Ｋ２ＣＯ３（ｌ１．５ｅ将反应液置于冰浴中，ｇ，，ｑ）缓慢加入ＢｎＢｒ３５０２１．５，．９７ｍｍｏｌ巧），室温下攪拌４ｈ。用化Ｃ（咕，，反应稳定后撤去冰浴，。水洗反应液，，检测，无原料剩余反应完全，用ＣＨ２ＣＩ２萃取合并所得有机相＝无水Ｎａ２Ｓ〇４干燥，减压浓缩，柱层析下分离纯化（石油酷：乙酸己醋２；１），１５得到无色浆状物９３（６巧ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，％％）。阳＋８．６９（Ｃ６Ｊ５，ＣＨＣｂ）．〇－－２－Ｄ化ｄｒｏ－６－ｔｈｌ－－３５ｍｅｅｎｅｄｉｏｘｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ３ｉｍｅｔｈａｎｏｌ９７（，ｙ，ｙｙ＞）（）ＨＯ〈：切９７取干燥的２５ｍＬ反应瓶，向其中加入化合物９５１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ），用４ｍＬ千（ＡＤＤＰ．．．燥的ＴＨＦ溶解，加２００ｍ０７９ｍｍｏｌ２０ｅＰＢｕ１６０８８入（ｇ，，ｑ）和３口阳，ｍｍｏ２，６，，，ｌ．２ｅ室温下攪拌。反应１ｈＴＬＣ检测无原料剩余反应完全。减，ｑ）压下除去溶剂，得到粗产物。用４ｍＬ将其溶解，加入，柱层析除去ＨＴ基氧麟ＫｓＣ化（６０ｍｇ，化４３ｍｍｏＵ．ｌ巧），室温下揽拌４ｈ。反应完全后反应液用水洗，用ＥｔＯＡｃ萃取，合并所得有机相，无水Ｎａ２Ｓ〇４干燥，减压浓缩，柱层析下纯化＝分离（石油酸：己酸乙醋１０：１），得到无色浆状物９７（７０ｍｇ，０．％ｍｍｏ］，９２％）。＇＝－５００ｚＨＮＭＲＣＤＣＩＳ６．６８ｓＩＨ６ｓＩ８７４７Ｈｚ２ＨＭＨ．３８Ｈ，．８ｄ．（，３）（，），５，，，，（）（）＝＝４．６１（ｔ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ９．０，５．３Ｈｚ，ＩＨ），３．７４（ｄｄ，５．９，２．０Ｈｚ，２巧，＂＝ＨＩＨ１ＩＨ２５ＭＨｚ３．５２ｄｄＪ８．９５乂ｚ．６９ｓＣＮＭＲＣＤＣ１Ｓ１５５．３，，，，３），（，，）（）；ｙ４８１１．１１１４．４．１４４１．０１４．６１８００４．７０．９３７４９６５．．８．，，，，，，，，５６ 神结氯酸酶抑制剂一一紫檀素的合成巧其结构改造参考文献－］彭司就：化学工业出版社２０１２５０１７．．药歎化学选展北京１５、［］，５－立军鲜药鄉么学卖放北京：人民卫生出版化２００７６９２１０．问吴，无Ｊ一－３云希柳．．．１２．种合成（＞去甲美迪紫檀素的新方法：硕±天津：天津大学２０］［］［－４ＲｕＹ．Ｂ．ＣｕｒｔｉｓＬｏｎ．Ｊ．Ｋ．．．．Ｍ．．．．．ＭｉｍＪＨＪｅｏｎＳＨＹａｎＳ．ＬｅｅＫＷＬｅｅＷＳ］，；，；，；，；，；，；，；［ｙｇｇｇＰａｒｋＫ．Ｈ．Ｐ化ｒｏｃａｒａｎｓａｎｄｆｌａｖａｎｏｎｅｓｆｒｏｍｓｏｈｏｒａｆｌａｖｅｓｃｅｎｓｄｉｓｌａｉｎｏ化ｎｔ，ｐｐｐｙｇｐｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．公／〇〇巧ｔＩ／化／ＣＡｅｗ．Ｚｅ化２００８６０４６．，＊ＮＭ－５Ｆｕｋｕ．．±Ｐ＾ａｒｄａｔ．〇巧ｉＫａｋａｙａｍａＴｏｔａｌｓｈｅｓｉｓｏｆｒｏｃｉｎａｎ±＞Ｐｉｓｉｎ扣护。片£办，；，（）（［］ｙＭｐｌｅ化巧６６，７，１８０５．［６］Ｍｏｒｉ，Ｋ．；Ｋｉｓｉｄａ，Ｈ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｂｏｔｈｔｈｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓｏｆＰｔｅｒｏｃａｒｐｉｎ．Ｌ／ｅ扣知＾巧化Ｃ片ｅｗ．巧８８７２１．，７Ｓ．．ｒｌａｄｅＤＦｅｒｒｅｉｒａＤＭａｒａｉｓＪＰＪＣｉｒｃｕｌａｒｄｉｃｈｒｏｉｓｍａｏｗｅｆｔｊｌｔｏｏｌｆｏｒｔｈｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆ，；，；，，［］ｐａｂｓｏｌｕｏｎｆｉｕｒａｉ．２００５６６２１７７．ｔｅｃｔｏｎｏｆｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ尸別ｇ，，８Ｋｉｌｂ．ｉ［］ａ）ｏｕｍｅＥＤ．ＩｎｆｌｕｅｎｚａａｎｄｅｍｃｓｏｆＡｅ２０化ｃｅｎ化ｒ．￡加６巧．如郎Ａ义２００６７２９，ｐｙ／，，；．別ｂＬａｖｅｒＧａｒｔｎａｎＥ．Ｐａｎｄｅｍｉｃｎｕ：ｔｓｏｒｉｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ．Ｍｃｒａｂ郎知．２００２Ｇｉｆｌｅｎｚａｉｉ＇斗），；，ｇ作，，３０９１．例Ｓｍｉ化Ｇ．Ｊ．；Ｖｉｊａｙｋｒｉｓｈｎａ，Ｄ．；Ｂａｈｌ，Ｊ．；Ｌｙｃｅｔｔ，Ｓ．Ｊ．；Ｗｏｒｏｂｅｙ，Ｍ．；Ｐｙｂｕｓ，Ｏ．Ｇ；Ｍａ，Ｓ．Ｋ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｃ．Ｌ．；Ｒａｇｈｗａｎｉ，Ｊ．；Ｂｈａｔｔ，Ｓ．；Ｐｅｉｒｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｍ．；Ｇｕａｎ，Ｙ．；Ｒａｍｂａｕｔ，Ａ．Ｏｒｉｇｉｎｓａｎｄｅｖｏ－ｒＶｌｕｔｉｏｎａｒｙｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆ化ｅ２００９ｓｗｉｎｅｏｉｇｉｎＨＩＮＩｉｎｆｌｕｅｎｚａＡｅｐｉｄｅｍｉｃ．ｊｏ／ｗｅ２００９，４５９１１２２．，１０Ｇｉｒａｒｄ．Ｐ．ＴａｍＪ．Ｓ．Ａｓｓｏｓｓｏｕ０？Ｍ．Ｋｉｅｎ．ＲＴｈｅ２００９ａＨｌＮｌｎｌｕ州ｚａｖｉｍｓＭｉｆ［］，；，；，；乂Ｍ（）ａｎｄｅｍａｅｗｉｃ：ｒｅｖｉ．喊ｃｃ／ｗｅ２０１０４８％．ｐ，ｍｏ＊ｍ１］Ｍａｅｄａ，Ｙ．；ＨｏｒｉｔｏＴ．ＫａｗａｏｋａＹ．ＣＪａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｅｎｏｍｅｓ化ｕｃＵｉＪｅｏｆｉｎｆｌｕｅｎ之ａｖｉｓ．，；，［］ｇＮｉｈｏｎＲｉｎｓｈｏ２００３，６１，１８８６，［１２］Ｍａｅｄａ，Ｙ．；Ｈｏｒｉｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｋａｗａｏｋａ，Ｙ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｏｍｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｍｓ．巧，＞１？片ｏ２００３６７１８８６．，，［１３］Ｌｕｏ，Ｑ；Ｔｏｒｒｉ，Ａ．；Ｈａｒｔｅ，Ｗ．Ｅ．；Ｄａｎｅｌｚ，Ｓ．；Ｃｉａｎｃｉ，Ｃ．；Ｔｉｌｅｙ，Ｌ．；Ｄａｙ，Ｓ．；Ｍｕｌｌａｎｅｙ，Ｄ．；Ｙｕ，Ｋ．Ｌ．ＯｕｅｌｅｔＣ．ＤｅｘｔｒＰ．Ｍｅａｎｗｅｌｌ．ｌ民？ＫｒｓｔｌＭ．ＭｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｌａｚｅＮＣｏｏｎｎｏａ，ｏｓｍ；，；，；，；，；ｙ＊ｕｎｄｅｒｌｉｎｉｌｉｉｎｈｉｂｉｔｏｉｉ．佩／９９７７０６２．ｔｈｅａｃｔｏｎｏｆａｎｏｖｅｆｕｓｏｎｏｒｆｎｆｌｕｅｎｚａＡｖｒｕｓＪ－。１７４ｙｇ，，ＳｉｄＨｕｆｍａｎＪＨＫｈＧＰ．ｌｌＬ．Ｂ．ＷｉｔｋｏｗｋｉＪ．Ｔ．Ｒｏｂｉｎｓ民．Ｋ．ＭｗｅｉＬＲ．Ｗ．．．ａｒｅ．Ａｅｎｓ：，，；，；，；，［］；５７ 神经绩酸酶抑制剂￣一紫檀素的合成及其结构改造Ｂｒｏａｄ－ｓｅｃ－－－－－－－ｔｒｕｍａｎｔｉｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｖｒａｚｌｅ：Ｉ＾Ｄｒｕｒａｎｏｓｌｌ２４ｔｒｉａｚｏｌｅｐｙｏｆｉｏＡｏｆｙ３，，ｙｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９７２１７７７０５．，，－１５郑虎．：２００３３０８３］０．［］药歎姥学勞五你北京人民卫生出版社，，．Ｇ．．．Ｒ］６Ｈｅｎｓｅｎｓ０．ＤｏｅＭＡＬｉｅｓｃｈＪ．Ｍ．ＺｉｎｋＤＬ．．ＬＨｅｌｍＧ．Ｌ．，ａｇｈｏｏｂａｒ，Ｓ．ｓ［］，；化；；，；；，；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｂ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｆｌｕｔｉｍｉｄｅ，ａｎｏｖｅｌｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎｈ化ｉｔｏｒｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓ，ｒｅ／ｒ幻片化护口ｗＬｅ化１９９５，５６，２００５．［１７］Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．Ｎ－；Ｌａｖｅｒ，Ｗ．Ｇ．；Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ＳｔｒｕｃＵｉｒｅｏｆ化ｅｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｇｌｙｃｏｐｒｏ化ｉｎａｎｔｉｅｎ打ｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅａｔ２．９Ａｒｅｓｏｌｕｔｉｏ打．ｉＶ口化ｒｅ１９８３３０５３５．ｇ，，［１８］Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．Ｎ．；Ｌａｖｅｒ，Ｗ．Ｇ．ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｃａｔａｌｙｔｉｃａｎｄａｎｔｉｇｅｎｉｃｓｉｔｅｓｉｎＴＶ１１ｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｍｓｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ，幻化ｒｅ９８３义４．，Ｉｔｚｓｔｅ－ＤａｎｉｎＬ．Ｍ．ＷｕＷ．Ｙ．ＰｈａｎＴ．Ｖ．ｅｃ技．ＪＢＤｕｅｓｏｆ［１９ｖｏｎ，ｌｉｎ．ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄａｎａｌｏ；，；，；ｙ，；，］呂２－－２３－ｄ－－ｄｅｏｘｙｉｄｅｈｄｒｏ７Ｖａｃｅｌ：ｌｎｅｕｒａｍｎｃａｃａｎｄｕｓｅａｓｔｖｒｔｓ．Ｉｎｔ．Ｐａｅｎｔｉｉｉｄ化ｅｉｒａｎｉｉａｌａｇｅｎｔ，ｙｙＷＯ９－Ａ．１９９１１１６３２０Ａ９１．１０．３１．ｐｐ，Ｗ－２０ｖｏｎＵｚｓｔｅ．Ｗ．Ｙ．．．化ｏｎ．．ＶｉｎＭｕＫｏｋＧ．ＢＰｅＭ．ＳＤＪＣＪｉｎ目．Ｐｈａｎａｎ，；，；，；，；，；，；［］ｇ呂ｙ，；Ｓｍｙ化ｅ，Ｍ．Ｌ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｒ；Ｏｌｉｗｒ，Ｓ．Ｗ．；Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．Ｎ．；Ｒｙａｎ，Ｄ．Ｍ．；ｓＪｈｅＣ．．ｄｅｆＷｏｏｄ．Ｍ．ＢｅｔｌｌＲ．．ＨｏｔｈａｍＶ．ＪＣａｍｅｒＪ．ＭＰｅｒｍＣ．民？民ａｔｉｌｓｉｎ；ｏｎ，ｏｎａｏ，，；，；，；ｇ－ｏｉｌｄａｓｅｄｉｉｉｌｕｃａｎ９３３６３４．ｐｔｅｎｔｓａｉｓｅｂａｎｈｉｂｔｏｒｓｏｆｎｆｅｎｚａｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｔｉｏ．Ｎａｔｕｒｅ１９，，１８２．．２００１２２．广谱、高效抗流感病毒新药扎那米韦１８３風分度练紀生暴分鄉，，［Ｕ李卓莱■一２２—程能能斌艳王永铭．新型日服抗流感药奥司他韦学梁，志２００２．與風／庶床药［，陈，，］７７５５．，Ｍ＇２３ＫｉＣ．Ｕ．ＬｅｗＷ．Ｗｌｉｉａｍｓ．．ＬｕＨ．ＺｈａｎＬ．．ｃｈｏｅｉｒｍｉＡｉＳｗａｍｉｎａｔｈａｎＳＢｉｓｆｂ］，，；，；，；ｇ，；，；ｇｅ，；［Ｎ．ＣｈｅｎＭ．Ｓ．Ｄ．Ｂ．Ｔａ．Ｗ．．ｎｆｌｕｅｎｚａＭｅｎｄｅｌｉＣ乂ＬａｖｅｒＧＳ化ｖｅｎｓ民．ＣＩ；，；，；，；，；，ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇａｎｏｖｅｌｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｅｓｉｔｅ；ｄｅｓｉｎｓｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎａｌｓｉｓｏｆｃａｒｂｏｃｃｌｉｃｓｉａｌｉｃａｃｉｄａｎａｌｏｕｅｓｗｉｔｈｏｔｅｎｔｇ，ｙ，ｙｙｇｐａｎ－＂ｔｉｎｕｅｎｚａａｃｖｔ．〇／．＾ｗ．７２ｅｗ．ｃ．ｌ９９７ＫｉｆｌｔｉｉｙＣ＆？９６８，，２４ＳｌａｄｅＤＦｅｒｒｅｉｒａＤＭａｒａｉｓＪ．ＰＪ．Ｃｉｒｃ山ａｒｄｉｃｈｒｏｉｓａｏｗｒｆｌｔｏｌｆ化ａｓｓｓｍｅｎｆ，ｍｅｕｏｏｒｅｅｓｔｏ［］，；，；，ｐａｂｏｉｉ．２００５６６１．ｓｌｕｔｅｃｏｎｆｕｒａｔｉｏｎｏｆｆｌａｖｏｎｏｄｓＰｈｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ２７７ｙｙ，，ｇ［２５］Ｐａｒｒ，Ａ．Ｊ．；Ｂｏｌｗｅｌｌ，Ｇ‘Ｐ‘Ｐｈｅｎｏｌｓｉｎ化ｅｐｌａｎｔａｎｄｉｎｍａｎ．Ｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｐｏｓｓｉｂｌｅｎｕｔｒｉｏｎａｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｅｔｂｍｏｄｉｌｔｅｎｒｒｌｅ．Ｊ．／．护ｏｏｔｉｌｉｙｆｙｉｎｇｔｈｅｐｈｅｎｏｓｃｏｎｔｏｐｏ巧＆ＪＡｒｉｃ．２００００９８５．ｇ，８，５８ 神经氨酸酶抑制剂一一紫樓素的合成及其结构改造Ｖｌ２６ａＣｈｅｎｉｅｒ．Ｐｏｌｈｅｎｏｓｉｎｆｏｏｄｓａｒｅｍｃｗｅｃｏｍｌｅｘ化ａｎｏｆｔｅｎ化ｏｕｈｔ，Ｊ．Ｃ／ｍ．ＴＶｗ化［］）ｙ，ｙｐｐｇＭ－－２００５２２３ＳｂＫｈａｎａ．Ｋ．ＺｉＨｕｍａＤａｓ．Ａｃｏｍｅｈｅｎｓｖｅ化ｖｅｗｏｎＷｌ］ＥｎｇｉｅＯｒｉｉ，，；），；；，ｐｆｌａｖａｎｏｎｅｓｔｈｅｍａｏｒｃｉｔｒｕｓｏｌｅｎｏ，＾４／？幻／．２０１４ｉｉ８５．ｌｓ乂，ｊｐｙｐｈ，，［２７］ａ）Ｍａｒｔｅｎｓ，Ｓ．；Ｍｉｔｈ扫ｆｅｒ，Ａ．Ｆｌａｖｏｎｅｓａｎｄｆｌａｖｏｎｅｓｙｎ化ａｓｅｓ．尸片片的／２００５，６６，２３９９；ｂＰｅ．ｌｉｉ．ＴＶ幻ｒ．戶ｒａｃ．２０１．．）ｉｔａＲＧＦａｖｏｎｏｄｓａｓａｎｔｏｘｉｄａｎｔｓ．Ｊ／００６０３５，，义２８ＨａｒｂｏｍｅＪ．Ｂ．ＴｈｅＦＪａｖｏｎｏｉｄｓａｄｖａｎｃｅｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｓｉｎｃｅ１％６．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃ民ＣＰｒｅｓｓ１９９４，，，［］３３７－ｐｐ．８５．２９Ｅｒｌｕｎｄ１．民ｅｖｕｅｒｃｅｈｅｅｒｅｔｎｒｎｅｎ．ｔａｒｉｅｗｏｆ化ｅｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｔｉｎｓｉａｎｄｎａｉｉｎＤｉｅｓｏｕｒｃｅｓ，，ｐ，ｙ’［］ｑｇｂ，．２００４．ｉｏａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔａｎｄｅｉｄｅｍｉｏｌｏＮｕｒ．Ｒｅｓ２４８５１，ｙ，ｐｇｙｔ，，Ｍ’３０ｕｒｒａｙＭ．Ｔ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ：Ｎａｔｕｒｅｓａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ．ＢｅｔｔｅｒＮｕｔｒｉｔｉｏｎ１９９８ＣｏｏｋＮ－Ｃ．［］，；，；ＳＳ－ｒｖｅａｍｍａｎ．Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｃｈｅｍｉｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｃａｒｄｉｏｒｏ化ｃｔｉｅｆｅｃｔｓａｎｄｄｉｅｔａｒｓｏｕｒｃｅ．，ｙ，，ｐ，ｙＴＶｗ化ｏｃ片ｅｗ．．１９９６７６６風，，３－ｍ１ＴｓｕｃｈｉａＨ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｅｅｎｄｅｎｔｅｍｂｒａｎｅｒａｃｔｉｓｓｔｈｔｒｉｎ化ｏｎｏｆｆｌａｖｏｎｏｉｄｓａｏｃｉａ化ｄｗｉｈｅｉ］ｙ，［ｐｂｏａｃｔｖｔ．仍２０１０７２］０－ｉｉｉｙ８９，化［３２］Ｃｈｅｂｉｌ，Ｌ．；Ｈｕｍｅａｕ，Ｃ‘；Ｆａｉｃｉｍａｉｇｎｅ，Ａ．；Ｅｎｇ化％ｒ，Ｊ．；Ｇｈｏｕｌ，Ｍ．Ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｃｙｌａｔｉｏｎｏｆｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ？尸ｒａｃｅ扣化ｏｃ片ｅｗ．２００６，４／，２＾７．３３ＨａｒｅｒＳ．ｅ．ｅｒｗｏｏｄｅａｗｏｏｄ．ＨＫｍＡＤ．Ｕｎｄ．Ｇ．巨．ＨｒｃｏｎｓｉｕｅｎｓｆＳｗａｒｔｚｉａ［；，；Ｗｔｔｔｔｏ］ｐ，ｐ，讯ａｄａ呂ａｓｃａｒｉｅｎｓｉｓ．ＣＡｅｗ．加ｄ１９６５，５６２．３４ＧｏｅＪＡ．ＫｕｍｒＡ．民ａｈｈｉＡ．Ｓｎ化ｅｉ化ｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｓｔｒｕｃＯｉｒｉｃｌａｉｆｉｉ［］ａ，ｕｖａｎｓ，ｓｓｓ，ａｓｓｃａｔｏｎ，；；ｇｙ，ｙ，＊ａｎｄｃｈｅｍｉｌ２１３ｙｙ６ｃａｉｅａｃｔｉｖｉｔｙｆｎａｔｕｒａｌｔｅｒｏｃａｒｓ．Ｃ片ｅｗ．欠ｅｖ．０ｊ１１４．ｏｐｐａｎ，，＊－３５ＡｌＨａｚｍＨ．Ｍ．Ｇ．Ａｋｈａｔｈｎ．．Ｎａｕｒａｌｌｏｃｃｕ打ｎ化ｒｏｃａｒａｎｏｉｄｓａｎｄｅａｅｄｉｉｌｌａＨＺｔｉｉｌｔ［］，；，ｙｇｐｐ－ｃｏｍｕｎｄｓ，ｃ／斯巧＂＾／Ｌｖ．ｃ／．０００７．ｐｏ各扣Ｗ，５２９３，么＾－３６Ｊａ．ｍｅｎｔｓｉｉｎＡ．Ｃ．ＴｕｌｉＤＫ．Ｐｔｅｒｏｃａｒａｎｏｉｄｓｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｎｄｉｅｉｒｃｈｅｍｉｓｔｒ．此／．如（３．［］，；，ｐｐｙ巧ｅｓ．１９７８３７２８７．，，－－３７ＮａｋａｇａｗａＭＮａｋａｎｓｈ．ｏ．．．Ａ．ｕｒｅｏＡｉｉＫＤａｒｋＬＬＶｉｃｋＪＳｔｒｕｃｔｓｆｃａｂｅｎｅｒｉｎｓＡ１ａ打ｄ，；，，，［］；；ｇ＊－］］ｏｓｎａｅｖｅ．死护幻ｅｏｗ王ｅ化１９８２２．ｔｅｎｔａｎｔｉｋｎｏｍｓ片油３８５５，ｐ，义［３８］Ｔｙａｇｉ，Ａ．Ｍ．；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｋ．；Ｋｕｒｅｅｌ，Ｊ．；Ｋｕｍａｒ，Ａ．；Ｒａｇｈｕｖａｎｓｈｉ，Ａ．；Ｙａｄａｖ，Ｄ．；Ｍａｕｒｙａ，Ｒ．；Ｇｏｅｌ，Ａ．Ｓｉｎｇｈ，Ｄ．ＰｒｅｍａｔｕｒｅＴｃｅｌｌｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅｉｎｏｖｘｍｉｃｅｉｓｉｎｈｉｂｉｔｅｄｂｒｅｌｅｔｉｏｎｏｆ；ｙｐｅｓｔｒｏｇｅｎａｎｄｍｅｄｉｃａｒｐｉｎ：ａｐｏｓｓｉｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇｂｏｎｅｌｏｓｓ．ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．２０】２刀．１］５］，，５９ 神经氨酸酶抑制剂一－－紫檀素的合成及其结构改造＊巧目ｈａＢ．ＳｉｎｈＤ．ＧａｉｎａｍＡ．Ｋ．ＭｉｓｈｒａＪ．Ｓ．ＫｕｉｍＡ．Ｇｏｅｌ，Ｄｉｘｉｔ．ｉａｖａｎｒＡＭ［］ｇ，ｇ，；，；，；，；，；，；；ＰａｎｄｅＲ．ＭａｎｉｃｋａｖａｓａａｍＬ．Ｄｗｉｖｅｄｉ，Ｓ．Ｄ．Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ｂ．Ｊａｉｎ，．Ｋ．ｙ，；ｇ，；；；Ｇ；民ａｍａｃｈａ打ｄｒａｎ民．ＣｈａｔｏｐａｄｈｙａＮ．ＳａｎａｌＳ．Ｍｅｄｉｃａｒｉｎａｌｅｕｍｅｈｔｏａｌｅｘｉｎ，；ｙ，；ｙ，ｐ，ｇｐｙ，ｓｔｉｍｕｌａｔｅｏｓ化ｏｂｌａｓｔｄｅｎｔｉａｔｎａｎｄｒｔｅｓｅａｋｂｏｎｅｓｓｃｈｉｅｖｅｍｅｎａｓｉｆｒｅｉｏｐｏｍｏｐｍａａｔｉｎｒｔｓ：．－ｍｅｄｉｄｉｉｅｖｄｅｎｃｅｆｏｒｅｓ化ｏｅｎｒｅｃｅｔｏｒｉａ化ｄｏ：ｅｏｅｎｃｃｉｍｒ打．ＴＶｗｒｒ？公ｚｏｃＡｅｗ．ｉｇｐｐｓ１ｇａｔｏｎｏｆｅｃａｐ２０１２２义２７‘，４０ＬｉｖｉｎｓｔｏｉＡ．Ｌ．ＷｉｔｔＳ．Ｃ．ＬｕｎｄｉｎＲ．Ｅ．区ｉｃｋｏｆＥ．Ｍ．Ｍｅｄｉｃａｇｏｌａｎｅｗｃｏｕｍｅｓ巧ｎ［，；，；，；，，］ｇｆｒｏｍａ．（９ｒ．ＣＡｅｗ．１９６５Ｊ２３５３．］创ｆ容化，４－１ＨｏｒｉｎｏＨ．ＩｎｏｕｅＮ．ＡＮｅｗＲｏｕ化ｔｏＣｈｒｏｍａｎｏｃｏｕｍａｒａｎｓ．Ｓｎｔｈｅｓｉｓｏｆ±Ｐ化ｒｏｃａｒｉｎ．乂；［］，，ｙ（）ｐＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６，５００．４２Ｅ打ｌｅｒＴ．Ａ．Ｒｅｄｄ，Ｊ．Ｐ．Ｃｏｍｂｒｉｎｋ，Ｋ．Ｄ．ＶｅＷｅＤ．Ｖ．Ｆｏｒｍａｌ２＋２細ｄ３＋２［ｇ，；ｙ；；，］ｃｃ－－－－ｙｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆ２／／ｃｈｒｏｍｅｎｅｓｗＵｈ２ａｌｋｏｘｙｌ４ｂｅ打ｚｏｑｕｉｎｏｎｅｓ：ｒｅｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｇｓｈｅｓｉｓｏｆｓｕｂｓｔｉｎｎｅｄ化ｒｏｃａｒａｎｓ．？／（９／Ｃ片ｅｗ．１９９０５５１２４８．ｍｐｐ苦ｙ，，＇ＭＭｏｒｒｏｗ－４３ｏｈｒＡ．Ｌ．ＬｏｍｂａｒｄｏＶ．Ｍ．ＡｒｉｓｃｏＩ．Ｍ．Ｇ．Ｗ．Ｓｎ化ｅｓｉｓｏｆ化ｒｏｃａｒａｎｔ［］，，；，；，ｙｐｐｙｐｅ；ｅ－ｈｅｌｉｔｖｅｃｃｌｏａｄｄｔｏｎｈｅｎｏｓａｅｃｒｒａ．Ｓｔｅｒｏｃｙｃｅｓｖａｏｘｉｄａｉｙｉｉｓｏｆｐｌｎｄｌｔｏｎｉｃｈｒｅｎｅｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９３９３８４５．，，４４ＵｃｈｉａｍａＭ．Ｍａｔｓｕｉ，Ｍ．ＡＮｅｗＡｒｏａｃｈｔｏ１；ｈｅｓｎ化ｅｓｉｓｏｆｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ［，；ｐｐｙ，］ｙ．ｉ－２－ｒｏｘｓｏｆｈｙｄＩａｖｏｎｅｓａｎｄｅｓｉｓｏｆ±Ｐｔｅｒｏｃａｒｉｎ．＾ｃ．及ｏＣ／ｃｗｙｉａｎａｈｅｍａｔｉｖｅｓｙｎｔｈ趴ｚ／Ａｚ．（）ｐ１９６７Ｊ７１４９０．，，－－－－ａａｒｃＭｕ４５Ｊ．ＧｉａＭｕＳ．ｌｖｒｅｚＣｏｒａｌＭ．ｄｉｍｅｎｅｚＧｏｎｚＪｅｚＬｎｏｚＡａｒｎｏｚＤｏｒａＭ．，；，；，；ｏ［］，；＇＊－－－Ｒｏｄ．ｍｍｅｔｒｉｉｉｕｅｚＧａｒｃｉａＩＳＵｖｅｒｃａｔａｌｚｅｄａｓｃｓｎ化ｅｓｉｓｏｆ２３ｄｉｈｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ：ｇ，ｓａ，ｙｙｙｙｎｅｗｃｈｉｒａｌｓｙｉＵｈｅｓｉｓｏｆｐ化ｒｏｃａｒｐａｎｓ．Ｃ片ｃｗ．尼ｗ：２００６，７２，８７６２．－．．．民ｅ］ａｃｅｍｈａｌｂｒｏｒｎｏｂｅｎｚｏｉｃｃｉｄ－／ＣＴ４６ＨｕｒｔｌｅＷＲＨｅｍｏｆｏｇｅｎｉｎｏｒｔｈｏＡ＜ｚｅｗ？说ｃ．１９２９［］ｙ，ｐ，１８７０．＇－４７Ｂｅｌ巧ｓｋａａＩＰ．ＦｅｄｏｒｏｖＡ．Ｙ．Ｉｎｗｅ扣口ｃｒｏｓｊｃｏｗｚｎＥｖａ．ｒｅ幻乃ｎｏＧ．；，ｐ／ｇ，，［］ｙ，－ＢＷｉｌｂｏｋｅｎ．ｌａｎｃｈａｒｄＮ．Ｅｄｓ．ｅ：ＨｏＮＪ２０１４２８３３１１，，，，；ｙ；ｐｐ＊－－．ｈｏｕＹＫｗｏ４８Ｙ．．ＣｈｅｕＨ．Ｙ之Ｚ．．Ｆ．Ｙ．民ｏｏｍｅｍｅｒａｔｕｉｅｃｏｅｒｃａｔａｌｚｅｄｉＦｎｇｎｇｔ［］ｐ，Ｓ；，；，；，ｐｐｐｙ－ｍａａｌａｔｉｏｎｏｆｏｎａｓ．．Ｚｅ化２００７．ａｒｙｌ化０巧９３４６９，，Ｄ－－４９ＸｉｅＸ．ａｉＧＭａ．Ｃｕｌ／ＬＰｒｏｌｉｎｅｃａｔａｌｚｅｄｃｏｕｌｉｎｒｅａｃｔｏｎｓｏｆｌｈａｌｉｄｉｉａｒｅｓｗｔｈ［］，Ｃ，；，ｙｐｇ；ｙａｃｉｌｃｏｍｏｕｎｄｓ．ＯＺ＂．２００５７４６９３．ｔｖａ化ｄｍｅｔｈｅｎｅｐ巧ｅ，ｙ，６０ 神丝氛酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造＾巳Ｊ－５０Ｈｅｎｉｉｅｓｓ．ＢｕｃｈｗａＪｄＳ．Ｌ．Ａｅｎｅｉａｌａｎｄｍｉｌｄｃｏｅｒｃａ巧ｌｚｅｄａｒｌａｔｉｏｎｏｆｄｉｅｔｈｌ［］ｙ，；，呂ｐｐｙｙｙｍａｌｏｎａｔｅＬｅ２０２６９．．Ｏｒ．ｔｔ．０２４ｇ，，＇－－Ｍ５１ＣｒｉｓｔａｕＨ．Ｊ．ＣｅｒＲＲｉｎｄｅｒＪ．Ｆ．ＴａＵｅｆｅｒ．Ｈｉｈｅｆｌｆｌｃｎｔｎｄｍｉ］ｄｌｌｉｅＳｉｌｌｉｅａ］，；，；，；，［ｐｇｙ－Ｔ－ｄ－乂ｃｏｅｒｃａ化ｌｉｈａｌｄｉｏｄｉｄｅ４／ｌｚｅｄＶａｎＣａｒａｔｉｏｎｓｗｔｒｂｒｏｍｉｄｅｓａｎｓ．Ｃ７？ｅｗ．２０００ｐｐｙｙｙ，，５６０７．－５２ＨｕａｎＺＨｒｗ．Ｆ．ｎｏｌａｔｅｃｏｍｘｅｎａａｒｌａｔｎａｃｎｓ：ｎｅｓ．ａｔｉＪＣｏ针ｌｅｓｉｉｏｒｅｔｉｏｓ化ｉｓ，；，ｙ）ｅｙｙ，［］ｇｇｐｐｐｒｅａｃｉｖｉｔａｎｄｍｔｏｈｎｍ．Ａｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２Ｊ７１０２８．ｔｙ，ｄｓｓｇ，，－５３－ＳｈｉＬ．ＹａｎＨ．ＪａｎＦｕＨ．ＣｏｅｒｔａｚｅｄｌｉｏｎａｎｉｔｏｔｉｉＹ．ｃａｌＣａｒｙａｔｄｄｅｎｒｅｎａｏｎｏｆ，；，；，；，ｐｐｙｇ［］ｇｇｔｅｔｒｅｓｏｍ－ａｚｏｉｓｌ．ｌ：ｄｉｎｏｓｎ化ｅｓｉｓｏｆｌｄｉａｍｉｎｏｏｕｉｎｏｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ打从．Ｃ口化／．２０１３ｙ，３ｑ，３５５１１７７．，４Ｙ＇Ｃｈｏ．．Ｅｍ］Ｋ口ｉＭｂｉｄｅ民．Ｗ．ｕｃｈａｒｃｚｋ，Ｎ．ＳｏｆｉａＲ．Ｄ．ＥｆｅｃｔｏＨｅｍｒｅｎｂｏｒａｎｅ］，，ａｔｏｏ；ｇ；ｙ；，ｐｅｒｅｄｕｃｉｏｎｏｆｒｅｒｅｓｔｉｖｅｍａｌｏｎｉａｃｉｄｓ．Ｊ．Ｏｒ．Ｃｈｅｍ．１９５４１１９４．ｔｐｅｎｔａｃｇ８９，，５５ＴｕｄｅＭ．Ｍａｓｈｍａ．ｒｎ．ＨｕｍｈｒｅＧ．ＤａｖｅｓＩ．ＦａｃｒｅｄｕｃｔｏｎｏｆｍａｌｏｎａｔｅｉＨＳａｖａｉＣｉＵｅｉ［］ｇ，；，；，；ｐｙ，；，－ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｕｓＴｉｎＮａＢＨ／Ｂｒ：ａｎｅｆｉｃｉｅｎｔｒｏｕｔｅｔｏｌ３ｄｏｌｓ．死化幻片ｅ办ｏｎＸｅ＂．２００８斗ｇｄ？ｉ，，乂１０４１．５６目ｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｓ．；Ｃｈｏｉ乂Ｍ．ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓ．３０．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃａｔｉｏｎａｎｄ，［］ｓｏｌｖｅｎｔｏｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｓａｌｉｎｅｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｆｏｒｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃａｒｂｏｘｌｉｃｅｓｔｅｒｓ．Ｉｍｒｏｖｅｄｙｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｎｏｔｅｒｔｏａｌｃｏｌｂｍｅｔａｌｂｏｒｏｈｄｒｉｄｅｓ．ＪＯ．．ｐｉｏｆｅｓｓｈｏｓｙｙ．ｒｇＣｈｅｍ１９８２＾７４７０２．，，－５７ＰａｒｋＳ．Ｈ．ＹｏｏｎＨ．ｋ．ＬｅｅＨ．Ｗ．Ｍｅｔａｌｍｅｄａｄａｓｅｏｓｅｉｅｃｉａｌｌｌａｉｒｅａｃｎｏｆｉｔｅｄｉｔｅｒｔｖｅｔｏｎｔｉｏ［］，；，；，ｙ－乂ｏｒｅ口打Ｃｃｈｒｌａｅｏｘａｌｄｅｈ．Ｐ．公．２００２］６６３．ｉａｅａｒｔ２ｗ化片ｅｗ义乂，公ｐｙｙｄ－５！ｈｍ－－Ｓｈｉｉｎａ？ＫｉｋｕｃｉＩＴ．ＳａｓａｋｉＡ．Ｔｈｅｆｉｒｓｔｔｏｔａｌｓｈ巧ｉｓｏｆａｎｄ＋２ｈｙｄｒｏｘ［引，；，；，ｙ（）（）ｙ－－２４ｏｘｏｏｃ化ｃｏｓａｎｏｌｉｄｅｕｓｉｎａｎｅｆｅｃｔｉｖｅｌａｃｔｏｎｉｚａｔｉｏｎ．（９巧．Ｚｅ化２００６５４９５５．ｇ，，＂－５９ＦｅｗｓＩ．Ｍ’Ｋａｌｎ．．ｎ．．ＡｉｃｍｅｈｅｉｈｅｌｌｏｅｉＤＥＭａｒｔｉＳＦｌａｔｉｏｎｏｆｒｉｎｃｌｏｓｉｎｔｔｔｏｔ，，，ａｓｓ［］；；ｐｐｇｇｏｒｍａ－ｆｌ化ａ］ｓｎｔｈｅｓ＋ＦＲ９００４．Ｊ．．２０７２２７８］．ｔｙｉｓｏｆ（８２Ｃ片ｅｗ００，，１０）＇－－６０ＥＪ．Ｂ，ＷｉｄｌａｎｓｋｉＴ．Ｓ．ＦａｃｉｌｅＰｒｅａｒａｔｉｏｎｏｆｎｕｃｅｏｃａｒｂｏｘｌｃａｃ．．．ｌｓｉｄｅ５ｉｉｄｓＪＯｒｇ［］ｐｐ，；，ｐｙＣｈｅ？ｎ．１９９９６４２９３．，，［６１］Ｚｈｅｎｇ，Ｃ．；Ｄｕｂｏｖｙｋ，Ｊ．；Ｌａｚａｒｓｋｉ，Ｋ．Ｅ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，民．Ｊ．Ｅｎａｍｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔｏｔａｌｓｙｎ化ｅｓｉｓｏｆ－－Ｍｔ２０ａｏｅｃｒｓａｌＶ．１４７＾０化ＣＴｚｅｗ．１．（）ｙ，６２Ｓ－Ｍｅ化．Ｄ．ＳｃｈｒｅｉｂｅｒＳ．Ｌ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎｏｆ化ｅＤｅｓｓＭａｒｔｉｎｏｘｉｄａｔｉｏｎｂｗａｔｅｒ．（９厂．［］ｙ；，ｙ各６１ 神给氨酸酶抑制剂一一紫檀素的合成及其结构改造Ｃｈｅｍ．１９９４，５９７５４９．，６３ＬｉｎｄｒｅｎＮＵｓｓｏｎＴ．Ｐｒｉｏｎｆｃａｒｂｏｘｌｉｉｆｒｌｄｅｈｄｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎ．目ｅｐａｒａｔｏｃａｃｄｓｏｍａ］ｇ，ｙｙ（［ｇ＾ｒ幻ｎ．如记ＣＡｅｗ．１２７ｈ）ｄｒｏｘｌａｔｅｄｂｅｎｚａｌｄｅｈｄｅｓ）ｂｏｘｉｄａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈｌｏｉｔｅ．＆ｃ／９７３８８８．ｙｙｙ，，ＷｏｎＭ－－６４Ｌ．Ｓ．Ｍ．Ｓｈｅｒｂｕｍ．Ｓ．ＩＭＤＡｒａｄｉｃａｃｃｌａｉｏａｃｈ＋Ｈｃｎｅ．Ｏｒ．ｌｉｚｔｎａｒｏｔｏｉｍｂａｉ］，；，ｙ（）ｇ［ｇｐｐＬｅ化２００３５３６０３．，，６５ＫｕｍａｒａｓｗａｍＧ．民ａｍａｋｒｉｓｈｎａＧ．ＮａｒｅｓｈＲＪａａｄｅｅｓｈＢ．Ｓｒｉｄｈａｒ目．Ａｆｌｅｘｉｂｌｅ］，，；，；ｇ，；，［ｙ；ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔｏｔａｌｓｙｎ化ｅｓｉｓｏｆｄｉｏｓｐｏｎｇｉｎｓＡａｎｄＢａｎｄ化ｅｉｒｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓｕｓｉｎｇｃａｔａｌｔｉｃｙ－ｈ－－－ｔｅｉＡｌｒ／ｌｚｅｄ１４ａｄｄｉｔｉｏｎａｎｄａｓｔｉｈｄｒｏｉｔｅｒｏＤｅｌｓｄｅＲｈｃａｔａｍｍｅｒｃｒａｎｓｆｅｒｅｎａｔｏｎｙ，ｙｙｇｒｅａｃｔｉｏｎｓａｓｋｅｙｓ化ｓ．（９巧．Ｃ片ｅ／ｗ．２００９，７４，８４６８．ｐ［６６］Ｍｏｍｏｉ，ＹＯｋｕａｍａ，Ｋ．Ｔｏｙａ，Ｈ．；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｏｋａｎｏ，Ｋ．；Ｔｏｋｕａｍａ，Ｈ．Ｔｏ化１ｓｙｎ化ｅｓｉｓ；ｙ；ｙ＊＊－ｏｆ±ＨａｏｕａｍｉｎｅＢｅｍａａｃｅｔａｅａｎｄ１１１１１ｉｅｖｎｏｆｕａｍｎ．＾ｅｖｖ．Ｃ片ｅｍ．（）ｔ５〇化巧ｉｓｉｏＨａｏｉｅＢ巧如ｐｇＥｄ．２０１４５３１３１５．，２，［６７民ｅｎ，Ｂ．；Ｒａｈｍ，Ｍ．；Ｚｈａｎ，Ｘ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．；Ｄｏｎ，比民ｅｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｃｅｔｌａｔｉｏｎｏｆｄｉｏｌｓａｎｄ］ｇｇｇｙｏｏｌｓｂａｃｅｔａｔｅｃａｔａｌｓｉｓ：ｍｅｃｉｓａｎｄａｉｃａｔｉ？乂．ＣＶｚｅｗ．２０１４７９１３４．ｐｌｙｙｈａｎｍｌｏｎＯｒ８ｙｐｐ各，，［６８］Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，０．；Ｙａｍａｄａ，Ｍ．；Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｅｓ化ｒｓｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄｂｙ化ｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｔｒｉｖａｌｅｎｔｈｏｈｏｒｕｓｃｏｍｏｕｎｄｓｗｉｈｄｉｅｔｈａｚｏｄｃａｒｂｏｘａｅｉｎｈｅｒｅｓｅｎｃｅｏｆｐｓｐｐｔｙｌｉｙｌｔｔｐｌ／／Ａ９６７Ｗ９３５ａｌｃｏｈｏｓ．度＂．Ｃｅｗ．ＪＣｗ．１．，ｊ，［６９］Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．；Ｋｕｍａｒ，Ｎ．Ｎ．；Ｂａｌａｒａｍａｎ，Ｅ．；Ｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｖ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕａｎｄｒｅｌａｔｅｄｒｅａｃｔｉｏｎｓ：ａｄｖａｎｃｅｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＣＡｅｗ．於Ｖ．２００乂７０９，２５５１．７０］ＨｕｇｈｅｓＤ．Ｌ．民ｅａｒｎｅｒＲ．Ａ．Ｂｅｒａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｇｒａｂｏｗｏｓｋｉ，Ｊ．Ｊ．ＡｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｓＵｉｄｙｏｆ化ｅ，；，；ｇ［ｉ．Ｊ．Ｃｈ９８８７７６４８７．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕｅｓｔｅｒｆｉｃａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａｍｅｍ．Ｓｏｃ．１０，，７＿－１ＴｓｕｎｏｄａＴ．ＹＹ．Ｕｏ．ｌｒＡｉｂｏｎｌｉｒｉｌｏｎｅ；ａｍａｍｉｙａＳ之ｏｄｃａｒｄｉｅｒｉｄｎｅｔｂｕｔｓｉａｎｅｗ，，；，，（ｙ）咕ｐｈｐｈ，［］ｐｙｒｅａｇｅｎｔｓｔｅｍｆｏｒＭｕｎｏｂｕｒｅａｃｉｏｎ．幻Ｌｅ１９９３３４１６．巧ｉｔｓｔ拆伏化３９，，－－Ｍ．Ｅｌｌ７２ＫｉｓｈｕｋｕＨ．Ｓｈ．ｉｓｈｉｄｏＫｎａｎｔｉｏｉｖｔｓｉｏｆｈｅｌｉａｎｎｕｏｌＡ．ｉｎｄｏＳｈｓｅｅｃｔｅｔｏａｎｔｈｅｓｓ，；，；，（）［］ｙＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３３９３５０．，，７３ｒｃｈＲ－Ｃｏｕ．Ｓｅｌｅｃｔｖｅｍｏｎｏｄ：ｒｏｏｎｅｒｓ．幻Ａｅｏｗ２００４６５８３３．Ｄｉ）化ｃｔｉｏｆｂｉｓｓｉｌｌ化ｅ拆护亦．，ｑｙ，化［］７４ＭｏｒｅＪＤ．ＦｉｎｎｅＮ．．Ａｓｉｍｌｅａａｄｖａｎｔａｅｒｏｔｏｃｌｆｒｔｈｅｏｘｉｄａｔｉｏｎｏｆａｌｃｏｈｏｌｓ［］．Ｓｎｄｏｕｓｏｏ，；ｙ，ｐｇｐｗ－斗ｉｔｈｏｉｏｄｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄＩ目Ｘ．（９．ｉｅ化２００２３００１．，（）巧，７５ＥｎｏｍｏｔｏＴ．ＹａｓｕｉＹ．ＴａｋｅｍｏｔｏＹ．Ｓ化ｅｔｉｃｓＵｉｄｙｔｏｗａｒｄｅｃｔｅｉｎａｓｄｄｉｎ７４３：ｃｏｎｃｉｓｅ［，；，；，ｙｎ］ｃｏｎｓｉｆｄｉｉｌｎｏｎａｎｅｅｌｅｔｏｎａｎｄａｓｏｆｅｔａｔｒｕｃｔｏｎｏｔｈｅａｚａｂｃｙｃｏ［３．３．ｌｓｋｓｅｍｂｌｔｈｅｎｃｃｌｉｃｃｏｒｅ．］ｙｐｙ６２ 神经氨酸酶抑制剂一－紫擅素的合成及其结构改造Ｊ．０巧Ｃｈｅｗ．２０１０，７＾５，４８７６．Ｋｍ－７６Ｍｏｒ．ＲｉｋｒｕＫ．ＫａｎＴ．ＦｕｋｕａｍａＴ．Ｓｎｔｈｅｔｉｃｓｔｕｄｉｅｓｏｎ＋Ｎａｈｔｈｒｄｉｎｏｍｃｎ：ｉｉａ，ｉｉ［，；，；，；ｙｙ（）ｐｙｙ］ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃｃｏｒｅｆｒａｍｅｗｏｒｋ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４６３０９５．，，［７７］巨ｎｄｏ．Ａ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ａ．；Ａｂｅ，Ｍ．；Ｔｏｈｍａ，Ｓ．；Ｋａｎ，Ｔ．；Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．Ｔｏｔａｌｓｙｎ化ｅｓｉｓｏｆＥｃａ．２４．ｉｄｉｎ７４３．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２Ｊ６５５２ｔｅｉｎｓｃＪ，，－７８Ｎａ化ａｎ目．２０１２．２．．斯（地０５化／ｗＡ／化／／ｃｗ口／Ｃ片ｅｗ如／ｙＷｉｌＶＣＨ３７巧，，［］，ｐ７９Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｈ．Ｌ．Ｉｎｌｕｅｎｃｅｏｆｉｓｏｓｔｅｒｉｃｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓｕｐｏｎｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ．ＷａｓｈｉｎｔｏｎＤＣ，，［］ｆｇ－－ＮＡＳＮ民ＳＰｕｂｌｉｃａｔｎ１９５１２．ｉｏ．９５３５８，，ｐｐ－－Ｗ．ｄｉａｓａｎｖ；８０ｉｌＢ．ｌｌｅｒＴ．．Ｍｏｌｉｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ化〇ａｎｄｅｎｔｉｏｓｅ］ｅｃｔｉｉｔｌＭｉｉ，ＪＪｅｃｕｌａｒｓｅｖｅｓ化ｙ，；［］ｙｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄｅｆｆｅｃｔｉｎｔｈｅｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｚｅｄｄｉｒｅｃｔａｌｄｏｌｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｓｙｎｌｅｔｔ２００８，１２５５．ＬＨ民ＰＲ－ＨｈｕｎＫＨＪｅＤｅ８１ＧｉｍＨ．Ｊ．ｉ．ＪｕｎＳ．？ａｒｋＹ．Ｊ．ｕＪ．．Ｃ．．ｏｎＲ．ｓｉｎａｎｄ］，；，；，；，；ｙ，；ｇ，；，ｇ［ｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｚａｉｓｏｆｌａｖｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｓｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５５，１０７．－－苗－－ＪｌｅｚａｎｄｅｚｅｓＣａｅｚＣｏ订ｌｎｏ之ｄｏＭ８２ｉｍｅｎｅｚＧｏｎｚＬ．ＨｅｍＣｅｒｖａｍ．ｌｖｒａＭ－ＭｕＤｏｒａ，Ａ；，；］；，；，［Ｒｏｄ－ｒｉｇｕｅｚＧａｒｃｉａ１．Ｓｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｅｒｏｃａｒｎｓ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｃｏｍｍｕｎ，２０１１ｄ５３７．，ｙｐｐａ，，８３ＦｕｉＫＥｌｈｉｌｅ．ＩＶｌ．ＫａｗａｂａｔａＴ．Ｆｕｉｔａ．Ｈａｒｄａｃｉｄａｎｄｓｏｆｔｎｕｃｅｏｓｓｔｅｍ．Ｒｅｍｏｖａｏｆ，［］ｊ，；，；ｊｐｙｂｅｎｚｙｌｒｏｔｅｃｔｎｒｗｉｔｈｏｒｏｎｒｌｕｏｒｄｅｅｈｅｒａｔｅａｎｄｉｍｔｈｌｕｌｆｉｄｅ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．ｐｉｇｇｏｕｐｂｔｉｆｉｔｄｅｙｓ及成］９８０端％６２．，［８４］Ｆｕｊｉ，Ｋ．；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｎｏｄｅ，Ｍ．；Ｆｕｊｉｔａ，Ｅ．Ｈａｒｄａｃｉｄａｎｄｓｏｆｔｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｗｅｆｆｉｃｉｅｎｍｅｔｈｏｄｆｏｍｏｖａ］ｒｃｉｎｒ，．０片ｅｗ．１９７９］１．ｔｒｒｅｏｆｂ州ｚｙｌｐｏ化ｔｇｏｕＪ梦Ｃ，化６６ｇｐ８５－ＭＭｌｌＭ．ＪＳＭｉｌｌｌＴｍａｅｋｉ．Ｓａａｒｉｏ．．ＫａｔａａＡ．０．ＣａｔｏｅＪ．Ａ．Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ．［］ｙｙ；ｓｅｎｄｅｚ，，；ｊ，；，；，；ＪｕｖｏｎｅｎＲ．０．Ｊａｅｒｖｎｅｎ．ｎｅｎＡ．．Ｐ．ＤｅｓｎａｎｄｎｖｔｒｏｖｌｉＴＫｏｓｋｉＭｉｓｔｈｅｓｉｓｉｉｅａｕａｔｉｏｎ，；，；，ｇ，ｙｎ，ｄ－－－－－ｏｆｃａｒｂａｍａｉｌｌａｎｄ２ｔｅｅｒｉｖａｔｖｅｓｏｆ２ｂｅ打之ｏｘａｚｏｙｂｅｎｚｏｔｈｉａｚ〇］ｙｌ３ｈｄｒｏｘｈｅｎｌ（ｙｙｐｙ）－ｅｔｈａｎｏｎｅｓａｓｎｏｖｅＭｍｌｆａｔｙａｃｉｄａｍｉｄｅｈｄｒｏｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．ｅｉｉ．ＣＴｚｅｗ．２００７５４２３６．ｙ，化８６ＣｏｒｅＥ．Ｊ．ＳｃｈｍｉｄｔＧ．Ｕｓｅｆｕｌｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒｔｈｅｏｘｉｄａｔｉｏｎｏｆａｌｃｏｈｏｌｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇ［］ｙ，；，ｐ＊ｒｄｉｎｉｕｍｉｃｈｒｏｍａｔｅｎａｒｔｅｄａ，ｒｅ护口片ｅ办０口Ｚｅ化１９７２ｐｙｉｄｉｐｏｉｃｍｉ乂化３９乂［８７］Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｉｑｂａｌ，Ｔ．Ｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏ化ｅｓｙｎ化ｅｓｉｓｏｆｖｈａｍｉｎＤｍｅ化ｂｏＵ＾ｓ．２．Ｅｆｅｃｔｏｆｓｏｍｅｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓｎ化Ｋｏｃｈｅｍｉｓｔｒｎ化ｅｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｌａｄｄｉｔｉｏｎｓｏｏｎａｔｒｉｅｎｅｓ．乂ｓｏｓｙｉｉｃｙｃｏｆｎＯｒ．Ｃｈｅｍ．１９８７５２４３６９．ｇ，，ＳｈｕｋｌｈｉＫＵｄｃｈｅｌｉｉｉｏｎｏｆ８８ｌａＶ．ＧＳａａｏｎｋａｒＰ．Ｄ．Ａｋａｍａｎｃ，．Ｇ－Ａｍ，ｍｏｓｅｅｃｔｖｅｏｘｄａｔ，；，［］ｇ；６３ 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神经氨酸酶抑制剂一－紫檀素的合成及其结构改造附录二本文渉及的缩略语缩略语全称中文名ＡｃＡｃｅｔｙｌ乙醜基ＡＤＤＰｌｒ＿ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｎｌｄｉｉｅｒｉｄｉｎｅ，（ｙ）ｐｐ偶氮二甲醜二曠晚ＢＡＩＢｌｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ醋酸鹏苯Ｂｕｂｕｔｙｌ了基ＢｎＢｅｎｚｙｌ节基ＰＭＢ－Ｍｅｐｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ对甲氧基节基目ｚＢｅｎｚｏｙｌ苯甲厮基Ｃａｔ．Ｃａｔａｌｙｔｉｃ催化量ＣＳＡＣａｍｐｈｏｒｓｕＬｆｏｎｉｃａｃｉｄ棒脑礫酸ｄｄＤｏｕｂｌｅｔｏｆｄｏｕｂｌｅｔ双双重峰ＤＥＡＤｄｉｅ化ｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｌａｔｅ偶氮二縷酸二乙酉島ｙｙＤＩＰＥＡｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ二异丙基石胺－一－４４ＤＭＡＰ４４Ｄｔ，甲孰基耻妃ｉｍｅｈｌａｍｉｎｏｒｉｄｉｎｅ，ｙｐｙＤＭＦＤｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ二甲基甲醜胺ＤＭＳＯＤｉｍｅｔｈｙｌｓｕＪｆｏｘｉｄｅ二甲亚讽ｅｑＥｑａｌｅｎｔ当量Ｅｔｅ化ｙｌ乙基ＮＭ民Ｐｒｏ化ｎＮｕｃｌｅａｒＭａｇｎｅｔｉｃ核磁共振氮谱ＲｅｓｏｎａｎｃｅＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙＨＲＭＳＨｌｌｉｇｈｒｅｓｏｖａｂｅｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｕｍ高分辨质谱ＨｚＨｅｒｔｚ赫兹７１ 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神经賓酸酶抑制剂一一紫檀素的合成々其结构改造个人简巧、在学期间发表的学术论文与研究成果个人简历１１５黄庆云，９９０年０５月日出生于湖北省黄石市。２００８年９月考入山西医科大学药学专业，２０１２年６月本科毕业并获得理学学±学位。２０１２年９月考入中国海详大学医药学院药物化学专业攻读硕±学位至今。在学期间的相关研究成果１ｉｎｕｎＨｕａｎＰｅｎＷａｎＹｕＴｉａｎＮｉＳｏｎＳｕｍｅｉＲｅｎ，ＪｉａｘｉｎＴａｏＫａｉ打ｉ［］Ｑｇｙｇ，ｇｇ，，ｇ，，－ｈ－－ｉａｌＨａｎＬ．ｎｔｈｅｓｉｓｏｆ止ＰｔｅｒｏｃａｒｉｎａｎｄｌｌｓＴａｎｄＡｚａａｎａｏｕｅｓｉｎａｇＭｉ打ｉＳ，ｇｙ（）ｐｇ＂／別２０１ＤＯＩ０＿－／５．０５５／００３４］３８０５２０．ＭｏｄｕｌａｒＭａｎｎ化巧／（：１１ｓ）７３ 神经気酸酶抑制剂一－－紫值素的合成及其结构改造致谢本论文是在李明教授的悉也指导下完成的，感谢恩师李明教授Ｈ年来对我的悉如培养与精屯、教诲。李老师严谨的治学态度和精益求精的工作作风给我树立了很好的榜样，让我受益无穷，，在此谨向李老师致我最衷。教诲谭淳师恩难忘、也的感谢与最诚挈的敬意！感谢王鹏老师对我实验上的帮助和生活上的关怀。没有您的辛勤付出，我们一无法处于这样个舒屯、的生活环境和轻松的工作氛围。感谢陈朋伟、李宝杰和张永振师兄，、彭雁南、刘少静和张雪微师姐，孙鹏吕绪栋、王晓茵同学，１３级研究生马明旭、周薪、白树金、刘李、殷文俊和１４、田禹级研究生张立、陶、王军林、朱屯浩、姚倩Ｗ及本科生佳蠢、杭惜巧等各位兄弟姐妹在实验过程中给予的帮助与支持。一感谢合成室大家庭给过我的温暖与成长，这些将会成为我人生途上最重要的财富。感谢核磁共振室的张秀丽老师和王聪老师代测本文所有的核磁谱图，质谱室宋妮老师、任素梅老师代测所有的质谱谱图。感谢中国海洋大学及医药学院对我的覆助！！最后，特别感谢我的家人，你们的理解和支持是我保持不断前进的不竭动力７４'