激素类结构改造--抗炎增强副作用减低

'雌激素一、甾体雌激素结构类型：雌甾烷类母体结构：雌甾烯醇特点：苯环(A环)雌甾-1，3，5（10）三烯-3-醇OH1351061 （一）天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇活性：1（最强）1/31/10(356页）2 代表药物:雌二醇（17β-OH体活性效用比17α-体好。)化学名：雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇作用特点：生物活性极强，治疗剂量极小(10-8~10-10mol/L显生理作用)。不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。作用时间短（17β-OH氧化代谢）。H3 (二）合成雌激素雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。发现具有其它作用的新药。1.半合成品（1）口服强效类（17α–乙炔）乙炔雌醇367页17β-OH17叔羟，其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。（357页）4 化学名：17α-乙炔基-雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇（又名：乙炔雌二醇）作用特点：强效（是雌二醇的15-20倍！）、长效（可维持一月以上）。可口服(17β-羟基代谢受阻。356页）。结构改造：3位-醚化长效例如：乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚）（CH3）长效雌激素的特殊结构（其余基团无延效作用）（¼效）5 （2）长效类①3位-醚化(炔雌醚)②3位-酯化、17β位-酯化例如：苯甲酸雌二醇环戊丙酸雌二醇OOHO当其肌注给药时，其作用可持续4周之久。最早使用的雌激素前体6 半合成甾体雌激素的结构通式：强效(R）可口服的雌激素类药物长效（R1、R2）的雌激素类药物OHCH3R2RR1O0.8551.450.388参见：356页7 （三）、构效关系1、雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求：分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72约为14.5/2）2、甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、A环为苯环、C3、C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。3、17-羟基β-构型（比α-构型）的活性高。17α位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。（仲羟变叔羟，代谢受阻）。4、酯类、醚类有延效作用。（口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）8 二、非甾类雌激素1、反式二苯乙烯类雌激素与其它甾体激素不同，甾核对于雌激素活性不是必需的，加之从天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，合成又非常复杂，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚，活性较强。代表药物：己烯雌酚反式有效（1.45nm）顺式无效（0.72nm）9 2、雌激素拮抗剂主要类型：三苯乙烯类作用：具有明显的抗雌激素活性，仅有很弱的雌激素活性。用途：用于治疗不育症和乳腺癌。代表药物：他莫昔芬（361页）结构特点：具有二苯乙烯的基本结构该结构的C2位引入了大体积的苯环，产生立体障碍。作用机制：在靶细胞中竞争性阻断雌激素与受体的结合，从而表现抗雌激素活性。类似己烯雌酚的反式结构10 雄雄激素、蛋白同化激素一、雄激素用途：用于内源性激素分泌不足的补充疗法。结构类型：雄甾烷类母体结构：17β-羟基-雄甾--4-烯-3-酮11 （一）天然雄激素1.1931年，科学家Butenandt从15吨男性尿中分离出15毫克雄素酮，(但其效力太弱，无实用价值。)1935年，又从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素：睾丸素（睾酮）H酯化——长效甲基化——口服12 特点：天然中活性最强，但短效、口服（几乎不吸收）无效。为了寻找口服有效、长效、高效、副作用小的药物，对睾丸素进行了一系列的改造。（二）合成雄激素、同化激素1、合成雄激素（1）、17β-OH酯化：脂溶性增强，使代谢缓慢而延效。代表药：丙酸睾酮前药13 丙酸睾酮注射一次延效2～4天环戊丙酸睾酮注射一次维持一个月以上（366页）（2）17α位引入甲基，增加位阻，使17β仲醇羟基变为叔羟基，不易被代谢氧化失活，稳定性增加，可口服。例1：甲睾酮（甲基睾丸素）17α-甲基-17β-羟基-雄甾--4-烯-3-酮OOHCH314 -17α-引入乙炔基，呈现出孕激素活性，而雄激素活性显著减弱。例2：乙炔睾丸素（妊娠素）发现：1.19去甲-雄甾类孕激素、2.蛋白同化激素。（3）A环部分改变，得到了一类较好的蛋白同化激素（364~365页）。2位取代，19-去甲等，尤其是将A环并一五员环，均明显降低了雄激素的作用而增加了蛋白同化作用，（365页）雄H活性孕激素活性了A环改变蛋白同化活性并环或引入取代基15 雄激素构效关系1.A环变动蛋白同化活性增强、雄性活性降低——蛋白同化激素的发现2.17β-OH成酯，代谢延缓，缓释——长效药物的发现3.17α-烃基取代：（1）17α-甲基不易在肝脏内被破坏、口服吸收快——口服药物的发现（2）17α-乙炔基，19-去甲具孕激素活性;降低雄性活性——19-去甲睾酮类孕激素16 孕激素一、天然孕激素代表药物：黄体酮结构类型:孕甾烷类化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮（与雄甾激素相比仅17位取代基不同）作用特点:活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。368页（只能制成油剂供注射使用）OH睾丸素孕、雄激素相同部分雄甾-4烯-3-酮17 二、合成孕激素（一）19-去甲睾酮类孕激素（17α-孕酮类）经典孕甾是17β-位侧链，而这类孕甾为17α-侧链。代表药物：炔诺酮（367页）化学名：17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮18 6-（二）孕酮类孕激素1.长效类——17α-酯类（低口服活性）代表药：己酸孕酮（17α-己酰氧基-黄体酮）367页注射一次/月（口服活性低：妊娠素的1/2，炔诺酮的1/100）2.强效口服类——17α-酯类及B环的取代在B环的6α-引入双键、卤素或甲基，都使口服作用增强数十倍（368~369页）。药物活性乙酸孕酮（17α-乙酸孕酮）1/100炔诺酮6α-甲基-乙酸孕酮（醋酸甲羟孕酮）20倍炔诺酮6α-氯-6-烯乙酸孕酮（醋酸氯地孕酮）50倍炔诺酮19 例如：醋酸甲地孕酮、、药物特点：口服为黄体酮的75倍，注射为其50倍！强效、长效20 （三）.构效关系：1、孕激素结构专属性高，稍加改变作用即发生显著变化。例如：17α-羟基黄体酮无效17α-成酯长效、具口服活性2、B环改动（6位引入双键、氯或甲基），能显著增效，有口服特性。例如：6-烯（6α-甲基）强效6-烯-6-Cl超强效3.17α-引入酯基，可延效。乙酸17α-羟基黄体酮+己酸长效孕激素环戊丙酸（口服无效）21 三、孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂——与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。（是终止早孕的重要药物。）代表药物：米非司酮（372页）。结构类型：19-去甲-17α-孕甾（与炔诺酮相同）（以炔诺酮为先导化合物，经结构修饰获得的抗作用药。）拮抗基团：11β-对二甲氨苯基、药动团：9（10）-烯（参见：374页；对照：367页炔诺酮的结构）炔诺酮22 世界人口增长概况年代世界人口中国人口1000年6000万左右1600万左右1807年10亿1927年20亿1974年40亿9亿1987年50亿12亿1999年60亿2000.712.78亿23 四、避孕药本世纪50年代末，出现了口服甾类避孕药，它的创制是人类控制生育的重大突破。服甾类避孕药优于其它避孕方法，成功率约为99.6%，副作用低，安全性高。（一）短效口服避孕药药品名孕激素（mg）雌激素（mg）复方炔诺酮片（避孕片1号）炔诺酮0.625炔雌醇0.0335复方甲地孕酮片（避孕片2号）甲地孕酮1.0炔雌醇0.0335复方炔诺孕酮片（复甲一号）炔诺孕酮0.3炔雌醇0.0324 （二）、长效避孕药药品名孕激素（mg）雌激素（mg）复方甲地氯孕酮片氯地孕酮0.625炔雌醚3复方炔诺孕酮片（复甲二号）炔诺孕酮12炔雌醚3己酸孕酮（避孕一号）己酸孕酮250戊酸雌二醇5长效避孕药中的前药比较多。25 肾上腺皮质激素（皮质激素）一.概述1.来源：髓质分泌：儿茶酚胺，肾上腺皮质合成：肾上腺皮质激素2.分类（按生理作用特点分类）盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电解质平衡。本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为利尿剂。糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系，是一类重要药物，它们或多或少还保留有影响水、盐代谢作用，使钠离子从体内排出困难发生水肿，此为其副反应。26 3.糖皮质激素临床用途具有极广泛的、效果非常明显的临床用途：①替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症。②严重急性感染、非典③休克④自身免疫性疾病和过敏性疾病⑤防止炎症及瘢痕⑥血液病或某些皮肤病重点内容：糖皮质激素27 二.糖皮质激素从肾上腺提出物中，分离得到47个化合物。其中具有高活性的代表化合物有：氢化可的松皮质酮黄体酮糖羟基三羟基黄体酮二羟基黄体酮28 基本母核：孕甾烷（结构类型）母体结构：孕甾烯-二酮-醇羟基黄体酮2129 （一）天然糖皮质激素天然糖皮质激素中抗炎活性最强的是氢化可的松。代表药物：氢化可的松化学名：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮30 结构特征：三羟基黄体酮作用特点：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天然皮质激素中药理作用最强的活性成分。不良反应：长期使用易产生不良反应，如：水盐代谢紊乱（主要）、诱发和加重感染或使体内潜在的病灶扩散（抗炎不抗菌，降低机体防御功能的原因）、诱发精神症状等（故临床使用时普遍比较谨慎）结构改造目的：主要集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。31 （二）合成糖皮质激素（氢化可的松的结构修饰和构效关系）1、C-21-羟基成酯——前药只有C-21为羟基能酯化。（可改善其生物利用度，而不改变其生物活性。）代表药：醋酸氢化可的松（379页）特点：①它的作用时间延长、稳定性增加。②为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点，利用C-21羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或磷酸脂钠盐，便于制成水溶液供注射用。32 2.C-1位的修饰（1）1，2位脱氢（A环引入双键）——抗炎活性增大4倍，钠储留作用不增加。（A环构型从半椅式变成船式，使A环变形，加强了与受体的亲和力）。A环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素分子中A环均带双键（379页）。例如：醋酸氢化泼尼松、增效部位33 3、C-9位的修饰引入9α-氟原子，抗炎作用明显增强，但盐代谢作用增加更大。（抗炎作用增加11倍，钠储留增加300~800倍）(故9α-氟代氢化可的松只可外用。)34 4、C-6位的修饰在C-6位引入F原子可阻滞C-6氧化失活.且活性显著增强。如：6α-氟代氢可的抗炎活性比氢可增大10倍6α-氟代氢泼的抗炎活性比氢泼增大20倍醋酸氟轻松（9α-氟-6α-氟-衍生物）抗炎及钠储留活性均大副增加，而后者增加更多，因而只能外用（皮肤抗过敏药）。重要意义：①发现高活性基团——α-氟。在甾体激素中引入氟原子，已成为获得强效糖皮质激素类药物的最重要手段。（单纯的9α-氟原子副作用太大）。②发现去毒基团——C-16位引入羟基或甲基（可抵消钠储留增加部分。）35 5、C-16位的修饰在C-9α位引入-氟原子的同时，再在C-16位上引入羟基（甲基），可消除-9α-氟所致钠储留作用。如：地塞米松C-16位甲基的存在可增加稳定性（17α-羟、C-20-羰在血浆中的稳定性）抗炎活性比氢可大20倍、抗风湿活性比氢可大30倍。去毒副36 将地塞米松16α-甲基转换为16β-甲基得：倍他米松抗炎作用较16α-甲基强2~3倍。37 甾体激素小结、重点一.结构通式甾体雌激素（357页）氢化可的松类（379页）孕甾类孕激素（367页）二.代表药物1.天然类药物：半合成类：2.合成类全合成类：三.构效关系1.糖皮质激素（381页）2.孕激素（369页）3.蛋白同化激素（364页）雌二醇、黄体酮睾酮、氢化可的松炔雌醇、甲睾酮、炔诺酮、地塞米松、苯丙酸诺龙己烯雌酚、他莫昔酚（口服、长效、强效、去毒等）。38 激素、小结、例题四.分类掌握甾体激素的药理分类、化学结构分类。掌握甾体激素药物的结构特征。（碳核类型、母体类型及结构特点）39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63'