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石杉碱甲结构改造的研究进展

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'万方数据天然产物研究与开发NatProdResDev2009,21:1080.1083,987文章编号:1001-6880(2.009)06—1080-05石杉碱甲结构改造的研究进展易家宝+,颜杰,李旭明四川理工学院,自贡643000摘要:石杉碱甲是高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,是治疗早老性痴呆症的一个有前景的药物。本文概述了石杉碱甲的性质、结构和构效关系,从结构简化、C10、吡啶酮环、脂桥环、环外双键和桥头氨基等方面综述了石杉碱甲结构改造的研究进展,并描述了所得的新型石杉碱甲类似物的抗乙酰胆碱酯酶的生物活性。在已合成的大量的石杉碱甲类似物中,部分类似物的活性优于天然石杉碱甲。石杉碱甲结构改造的研究取得了可喜的进展。关键词:石杉碱甲类似物;构效关系;结构改造中图分类号:R284;Q946.91文献标识码:AAdvancesintheStructuralModificationofHuperzineAⅥJia-bao’,YANJie,LIXu—ruing&chuan踟沁搿妇of&ienceandEngineering,zigo略643000,ChinaAbstract:HuperzineAWli8apowerfulselectivereversibleinhibitorofacetylcholinesteraseandapromisingdrllgforAlzheimer’8Disease.Theproperty,structure,andstructureactivityrelationshipofhuperzineAweresummarized.TheadvancesinthestructuralmodificationofhuperzineAwerereviewedfromtheaspectsofstructuresimplification,CIO,pyridonering,fattybridgering,doublebondsofexternalring.,aminoofbridgeheadand80on.AndtheinhibitoryactivityofthesenovelhuperzineAanaloguesagainstacetylcholinesteraseweredescribed.AmongthesynthetichuperAneAana-lngues,thebieaetivityof80meanaloguesweresuperiortothenaturalhuperzineA.Thestudyonthes缸-uctundmodifiea-tionofhupemneAmadegreatprogress.Keywords:huperzineAanalogues;structureactivityrelationship;structuralmodification随着世界老龄人口的迅速增加,早老性痴呆症(AD)患者日益增多,已成为继心血管疾病、肿瘤病后威胁老年人生命的第三大疾病,寻找有效的药物预防和治疗AD已成为药物学家和临床医学工作者的迫切任务⋯。石杉碱甲(HuperzineA,HupA),是从蛇足石杉中分离得到的一种天然生物碱,属高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶(ACHE)抑制剂,是治疗早老性痴呆症的一个有前景的药物,但是其毒副作用较大,而且无法根治AD,仅能改善其病症BJ。因此,世界各国科学家对石杉碱甲的结构改造和构效关系进行大量的研究,合成了各种各样的石杉碱甲类似物,试图寻找药效更好、毒性更低的化合物¨】。1石杉碱甲的性质、结构和构效关系石杉碱甲化学名(5R,9R,llE)-5一氨基一u-亚乙收稿日期:2008-12-02接受日期:2009-03—10·通讯作者Tel:86—15983179583;E—mail:yijiaba0825708@163.蝴基.5,6,9,10.四氢-7一甲基-5,9-亚甲环芳辛并.2(1H).吡啶酮,白色或微黄色结晶粉末,分子式c,,H,8N:O,分子量242,熔点228—230℃,是我国学者于1986年首次从蛇足石杉中分离出来的一种新结构生物碱【4J。药理实验表明,它能抑制乙酰胆碱酯酶活性,有效地改善老年人记忆功能,对治疗老年痴呆症有特殊疗效。此外,它也可用于治疗重症肌无力,并具有镇痛、提高学习记忆功能等效果哺】。O石杉碱甲是一种具有刚性三环骨架的分子,为了能够抑制乙酰胆碱酯酶的催化活性,石杉碱甲分子上的各个基团(吡啶酮环、脂桥环、环外双键和桥头氨基)必须同时准确地与乙酰胆碱酯酶催化活性位上的关键氨基酸残基相结合才能抑制酶的活性。 万方数据易家宝等:石杉碱甲结构改造的研究进展通过模拟鼠脑中乙酰胆碱酯酶和石杉碱甲的结合配位实验,发现上述氨基酸残基包括Asp74、Trp86、Gly121、’研133、Glu202、即337、Phe338和His447pJ。首先,石杉碱甲分子中吡啶酮环上的两个杂原子与乙酰胆碱酯酶活性位上的Tyr337和Phe338结合,产生定位作用使石杉碱甲得以准确地进入酶的活性位。同时,分子上的其它基团也与酶活性位上的其它氨基酸残基之间形成氢键。然后,酶活性位阴沟迅速发生变化,开口合拢,不允许小至水分子的其它分子进入。同时,在阴沟侧壁上形成新的道,以便酶活性位内部和外部环境进行水分子和离子的交换。最终由于乙酰胆碱酯酶的活性位无法与乙酰胆碱结合,酶的活性就被抑制¨J。为了提高石杉碱甲的酶活性抑制效率,也可以通过衍生化方法对石杉碱甲分子上的化学基团进行化学修饰以提高石杉碱甲一乙酰胆碱酯酶复合物的稳定性。2石杉碱甲的结构改造2.1结构简化1994年,何煦昌等‘71合成保留氨甲基吡啶酮的石杉碱甲类似物l一5,用大鼠红细胞膜制剂测定其乙酰胆碱酯酶抑制作用,发现它们几乎无活性。曲。毋力。拶∥‘、R:霪::急R,‘、R:阽R=卧R"=cM叱eR..H在结构简化研究中,发现石杉碱甲分子片段没有活性,其二聚体6—1l的活性也远远不如石杉碱甲捧j,但其二聚体12的活性却是石杉碱甲的2倍。将石杉碱甲的结构片断与现有结构最简单的AChE抑制剂他克林(Tacrine)结合,形成类似物13—3l,显示出比石杉碱甲和他克林更好的AChE抑制活性L9-1l】。一系列他克林和石杉碱甲的(A+B)环用烷链相连接的化合物32也显示较好的活性,其中n=10的AChE抑制活性是石杉碱甲的13倍,他克林的25倍,不过选择性远远低于石杉碱甲【12|。2.2C10的结构改造1994年,Kozikowski等H纠在石杉碱甲的CIO位进行改造,合成类似物33—4l,并申请了专利。研究表明,当10位Me在直立键时,它的AChE抑制活性比天然石杉碱甲强8倍,而天然石杉碱甲的活性比平伏的lO位Me类似物的活性强1.5倍;当取代渤彤NH2Tacrine强甜☆29R=Me,R"=旃NH230R=HR"=N心娅基为乙基时,其活性大大降低;当取代基为正丙基、烯丙基、正丁基、羟基、氟基、氧基、亚乙基时几乎没有活性。1996年,Kozikowski等¨4’合成在CIO位引入2个甲基取代的消旋类似物(±)42,其活性是天然石杉碱甲的1/3。2000年,Rajendran等¨副合成光学纯的(.)42和(+)_42,(-)42的抑制活性与天然石杉碱甲相当,(+)42几乎没有活性。1998年,Kozikowski等【l副合成光学纯10一螺环丙基石杉碱甲43,并申请了相关的专利。研究表明,(±).43的抑酶活性是天然石杉碱甲的1/3,(.).43的抑酶活性是天然石杉碱甲的1/2。秽H罐i蚴船。40R=O42.41R=CHz2.3吡啶酮环的结构改造1989年至1996年,Xia等¨"用其他结构替代吡啶酮环合成了石杉碱甲类似物44—51,结果活性丧失。1996年,徐振荣等u引合成了N一甲基吡啶酮石杉碱甲类似物52和53,它们的抑酶活性大大低于天然石杉碱甲。1999年,王斌等u州合成光学活性的N.甲基吡啶酮石杉碱甲类似物(·)-54,其抑酶活性比天然石杉碱甲约低两个数量级。2004年杨兴斌等[21合成石杉碱甲类似物55和56,它们可明显改善东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠的记忆功能,且具有比石杉碱甲更高的生物活性,其中,56的活性高于55。粼8H船肼盯∞∞№B伸嘶阽胎阽盼∞∞∞∞ 万方数据1082天然产物研究与开发々糍篓黔。人9尹粉NH=55叼CHs52R=H.R‘=CH253R=Me.R’=CH254R=Me.R’=CHMe2.4脂桥环的结构改造1990年至1993年,Kozikowski等‘加1以苯基、氟基、亚乙基等结构取代桥环甲基,合成石杉碱甲类似物57-64,其中63的活性仅为石杉碱甲的1/20,其他的几乎没有活性。62R=H。R’=CHMe63R=CHaR。=CHMe64R=Me。R.=CH21996年,Kaneko【2¨等合成三氟甲基取代的石杉碱甲类似物65和66,发现活性均远低于天然石杉碱甲。同年,徐振荣和黎运龙等∞∞o分别合成石杉碱甲类似物67—69,它们的抑酶活性均明显低于天然石杉碱甲。1997年,Kaneko等例合成单氟取代的石杉碱甲类似物70,其活性仍远低于天然石杉碱甲。船蓁66鬻RCF=RC冬。菇一2kF3Ll一省、,o常凳蓬撩●甲。2.5环外双键的结构改造1991年,Kozikowski等Ⅲ1合成类似物7l和72,7l的活性是天然石杉碱甲的l/20,而72活性丧失。1993年,Campiani等心副合成类似物73—75;1996年,Kaneko等合成三氟甲基取代的石杉碱甲类似物76;1998年,曾繁星等合成单氟取代的石杉碱甲类似物77;2003年,何煦昌等汹1合成(一)·14-去甲基石杉碱甲78,可是以上类似物的活性均不如天然石杉碱甲。.71R=d75R=CO=Et^72R:Et76R=CF=。73R=CN77R=CH,74R=CH小IHz78R=H2.6桥头氨基的结构改造1993年,人们开始对桥头氨基的结构进行改造,合成石杉碱甲类似物79。82【矧,它们的活性稍低于天然石杉碱甲。79R=NHBns80仲R=№N=CHHB:仓u81R=NHCH,—T,V、H1996.2000年,朱大元等啪t281合成了石杉碱甲衍生物83—108,它们均有乙酰胆碱酯酶抑制作用,其中83—87,94—108的活性与石杉碱甲相当。值得一提的是,108(亦称希普林,zT—1)对乙酰胆碱酯酶的选择性远大于石杉碱甲,毒性仅为石杉碱甲的1/12—1/11,治疗指数明显高于石杉碱甲,目前已通过FDA预审,并且在欧洲开始三期临床。2001年,Klemens‘捞1合成脱氨基石杉碱甲类似物109和110,109的抑酶活性比天然石杉碱甲低100倍,110的抑酶活性是109的1/6。2006年,娄红祥等㈨合成桅子苷元石杉碱甲还原胺化产物111,它的抑酶活性稍强于石杉碱甲。受到希普林化学结构的启发,2007年邱明华等[31.331合成亚胺结构的石杉碱甲类似物112—123,它们均具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性,而且115—123的抑制活性比天然石杉碱甲高(见表1)。在生物体内或酶体系中,它们可能分解出活性临床药物石杉碱甲,形成前药(潜药),因而是非常有应 万方数据VoL21易家宝等:石杉碱甲结构改造的研究进展1083用前景的活性结构。表1石杉碱甲类似物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性Table1Inhibitoryactivityofhupe花ineAanaloguesagaiostACHE3结语在已合成的一百多个石杉碱甲类似物中,只有结构简化的12—32、C10位上引入Me的33、吡啶酮环氧基上引入新基团的55、56、以及氨基被还原胺化的108、111、115—123的抑酶活性优于天然石杉碱甲,其他类似物的抑酶活性均不如天然石杉碱甲。因此,我们需要进一步加深对石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的作用机制的认识,合成更多比HupA药效更好、毒性更低的化合物。在今后的研究中,也要加强对HupA类似物的筛选方面的研究,而且对衍生物活性筛选标准不能以AChE抑制效果作为唯一标准,候选药物潜在的神经保护活性以及候选药物能否通过血脑屏障都是不可忽视的指标ⅢJ。参考文献lWangYE(王月娥),YueDx(岳冬贤),TangxC(唐希灿).Anti。cholinesteraseactivityofhuperzineA.ActaPharmSinica(中国药理学报),1986,(7):110.2YangXB,ZlmoY.Medicationfortreatingsenilismdementiaandpreparingtechnique.CN:1795855.2006,07-05.3UC,YuC,DllFF,eta/.删yticalmethodforconcentration0fXipulinandhupetzineAinblood.CN:1430059。20(/3-07-16.4LixL(李秀男).SimultaneousisolationandpurificationofhuperzlneAandBfromtraditionalChineseherb胁砌set"ratabyIntegratedlow-pressureliqllidchromatographyD.Bqing:BeijingUniversityofChemicalTechnology,2005.5TanCH(谭昌恒),ZhuDY(朱大元).Progressinthe孢一R暑CHC=CHPhCH3searchoflyeopodiumalkaloids.Chin.,NatMed(中国天然药物),2003,l:1.7.6WangHX(王洪新),WangJ(王健).ProgressinstudiesOnhuperzineA.ChinWildPlantResources(中国野生植物资源),2001,20(6):4·10.7HeXC(何煦昌),WangZY(王兆瀛),“YL(黎运龙),甜a/.Studies∞analoguesofhuperzineafortreatmentofseniledementiaIsynthesisof5-substitutedaminomethyl-2(1H)一pyridonesand5-substitutedamino-5,6,7,8-tetrahydroquino-lones.Chin.,MedCh日n(中国药物化学杂志),1994.257-268,8JinGY,HeXC,ZhangHY,et甜.Synthesisofalkylene·linkeddimersof(-)-huperdneA.ChinChemLett,2002,13(1):23-26.9CampsP,E1AchabR,MorralJ,et以.Newtaerine-huperzineAhybrids(huprines):hi01lypotenttight—bindingaeetylcho-linesteraseinhibitorsofinterestforthetreatmentofAlzhei.merbdisease.JMedChem,2000,43:4657-4666.10Aleal6MdelM,VivasNM,HospitalS,eta/.Charaeterisationoftheanfieholinesteraseactivityoftwonigh’tacrine·hupemineAhybrids.Neuropharm舵ology,2003,44:749.755.11GeramaS,GabellieriE,HuleaaP,eta/.Discoveryofhu-perzineA-tacrinehybridsaspotentinhibitorsofhumancho-linesterasestargetingtheirmidgorgerecognitionsites.JMedChem,2006,49:3421-3425.12CarlierPR,DuDM,HallYF,et越.Potent,easilysynthesizedhuperzineA—tacrinehybridaeetylcholinesteraseinhibitors.曰/oMedChemLeu,1999。9:2335-2338.13KozikowskiAP,TtiekmamelW.C·10analogsofhuperzineA.US:5547960,19964)8-20.14KozikowskiAP,DiIlgQJ,SaxenabA,eta/.Synthesisof(±)一lO,10-dimethylhuperzineA·ahuperzineanaloguepos·sessingaslowerenzymeoff-rate.B/oMedChemLeu。1996,6:259-262.15R丑jendranV。PrakashICRC,HareshS,eta/.Synthesis,ehiralchromatographicseparation,andbiologicalactivitiesoftheensnfiomersof10,10一dimethylhuperzineA.MedChemLett,2000,(10):2467-2469.(下转第987页)e脚佻№州划号一C8怫眦仍 万方数据VoL21李进伟等:金丝小枣多糖ZP3c的分离纯化及其组成分析987果显示其相对分子质量为1.6×105Da。3.3红外傅立叶转换光谱测定表明ZP3c的酯化度为41.85%。参考文献1LiJW,DingSD。DingXL.OptimizationoftheultrasonicallyassistedextractionofpolysaceharidesfromZiz印huJ触k(上接第1083页)16KofikowsbAP,PrakashKRC,SaxenaA,eta/.Synthesisandblologicalactivityofanopticallypure10-spirocyelopropylanalogofhuperzineA.ChemCommun,1998,12:1287-1288.17XiaY,ReddyER,KozikowskiAP.SynthesisofthebenzenoidanalogueofthechinesenootropicagenthuperzineA.Tetra-he&onk托,1989,30:3291-3294.18XuZR(徐振荣),HeXC(何煦昌),BaiDL(白东鲁).Studiesonanaloguesofhuperzlnean1.synthesisofn—methylpyridoneanaloguesofhuperzineA.AaaPharmSinica(药学学报)。1996,31:364-370.19WangB(王斌),HeXC(何煦昌),BaiDL(自东鲁).Stud-iesonanaloguesofhuperzineafortreatmentofsenilede-mentiaV.synthesisofopticallyactive(一)1methylhuperzineA.ActsPlmrmSinica(药学学报),1999,34(6):434-438.20KozikowsldAP.HuperzineAanalogsasacctylchollnesreraseinhibitor.US:5104880,1992-04—14.21KanekoS,NakajimaN,ShikanoM,甜a/.BioorgMedChemLett,1996,6:1927—1930.22XuZR(徐振荣),HeXC(何煦昌),BaiDL(白东鲁).Studiesonanaloguesofhuperzineafortreatmentofseniledementia1Isynthesisofanaloguesof(4-)-dinorhuperzineA.ActaPharmSiniea(药学学报),1996,31:258-266.23LiYL(黎运龙),HeXC(何煦昌),BalDL(白东鲁).Stud-iesonanaloguesofhuperzineAfortreatmentofseniledemen-daⅣsynthesisof(4-)8,15dihydredell,15dimethyl8hydroxyhuperzineA.ChinJMedChem(中国药物化学杂志),1996,6(3):185.191.24KanekoS,ShikanoM,KatohT。eta1.Synthesisof(±)一12-HuorohuperzineA,aNovelAcetylcholinesteraseInhibitor.跏Lett,1997,5:447448.盯.Jir堪ixiaozao..,FoodEng,2007,80:176—1832SamuelsenAB,PaulsenBS,WouJK,eta/.Isolationandpar-tialcharacterization0fbiologically.activepolysaccharidesfromPlantago-majorL..PhytotherRes,1995,9:211-218.3GnanasambandamR.ProctorA.Determinationofpecdnde-greeofesterificationbydiffusereflectanceFouriertransforminfraredspectroscopy.FoodChem,2000,68:32%332.25CampianiG,SunLQ,KozikowskiAP.Apalladium-catalyzedroutetohuperzineAanditsanaloguesandtheiranticholines-teraseactivity.JOrgChem,1993,58:7660-7669.26HeXC(何煦昌),YuGL(于更立),BaiDL(白东鲁).StudiesonanaloguesofhupemineAfortreatmentofseniledementiaVI.Asymmetrictotalsynthesisof14一nor-huperzineAanditsinhibitoryactivityofacetyleholinesterase.ActaPharmSinica(药学学报),2003,38:346-349.27ZhuDY,TangXC,LinJL,甜a/.First-kind“Haikelin”alkalidedvantanditsusage.CN:1125725.1996-07-03.28ZhuDY(朱大元),TangXC(唐希灿),LinJL(林金来),甜a/.HuperzineAderivative,preparationmethodandappliea—tionthereof.CN:1052225,2000JD5一10.29KlemensH,KarlB,AlbertE,以a/.Synthesisandaeetylcho-linesteraseinhibitionof5-desaminohuperzineAderivatives.B/oorgMedChemLen,2001,(1):262%2630.30LouHX,LiuXH,FanDH.ReducedaminateofgeniposidehupemineAanditspreparationmethodand1,18e$.CN:1800177,2006-07—12.31QiuMH,YanJ,YangFM,eta/.Helicidhydrastineaeetalimineitspreparationmethodanditsapplieafion.CN:101045708.2007一lO—03.32QiuMH,YanJ,YangFM,et口2.HuperzineAderivative,preparationmethodandappHcafionthereof.CN:101054363,200r7.10.17.33QiuMH,YanJ,YangFlVl,甜a1.AcetylehoHnesteraseinhibi—tor,itspreparationmethodandapplieation.CN:101053567,2007.10.17.34ZhangL(张磊),w蛐QH(万谦宏),GaoWY(高文远).Progr嘲instudiesollHuperzineA.ChinTraditHerbDrugs(中草药),2005,36:1422-1426.'