acr关于使用非生物和生物dmards治疗ra的建议

ACR关于使用非生物和生物DMARDs治疗RA的建议Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.59,No.6,June15,2008,pp762–784 目录本建议的制订方法建议内容 建议的制订方法基于循证医学的证据运用改良的研究开发程序对数据进行评分和分类成立相关组织核心专家小组：由临床专家和方法学专家组成任务小组：有国际知名临床专家、方法学专家、患者代表组成 系统文献复习制定证据报告拟构临床适用条件分析第一次评估分析第二次评估建议草案评估建议最终建议评审报告评价临床适用条件小组间互动会议和网络远程会议;审核评价,讨论证据,再次评价专责小组(TFP)RAND-UCLA适用性检验方法工作组以及核心专家小组(CEP)建议制订方法流程图 数据库的选择非生物制剂DMARDS：PubMed1966/1/1-2007/1/31检索数据库生物制剂DMARDs：PubMed1998/1/1-2007/2/14生物制剂DMARDs还检索的数据库：EMBASE、SCOPUS、科学网、国际药学文摘、电子书目录。未使用FAD不良反应报告系统的数据。 检索药物硫唑嘌呤羟基氯喹来氟米特MTX米诺环素金制剂柳氮磺吡啶依那西普英福利昔阿达木单抗阿那白滞素阿贝西普利妥昔单抗非生物DMARDs生物DMARDs 研究领域用药指征结核感染的筛查（仅限于生物制剂DMARDs）不良反应的监测临床反应评价治疗费用和患者喜好在治疗决策中的作用（仅限于生物制剂DMARDs） 文献检索限制条件和文章入选标准限制条件:研究对象是人，有摘要，原创性研究排除文献的条件报告是会议摘要、病例系列、少于30例的病例报道或研究时间不足6个月非生物制剂DMARDs用于RA以外的疾病（如银屑病关节炎、系统性红斑狼疮）生物制剂DMARDs用于FDA批准适应征以外的其它疾病（如Wegener肉芽肿）生物制剂DMARDs在风湿病疾病以外的使用（如rituximab治疗淋巴瘤） 海选10696篇，最终入选295篇文献非生物制剂DMARDs生物制剂DMARDs3878篇153篇286篇515篇142篇6818篇共检索到文献符合文章入选标准排除：综述、非英语、非适应症等 纳入文章质量的评价随机对照临床试验（randomizedandcontrolledtrials,RCT）Jadad量表进行评价，得分越高意味着试验的质量越好，最高得分为5分非生物制剂DMARDs文章的Jadad平均评分为3分关生物制剂DMARDs的文章Jadad评分为5分观察性研究（病例对照研究和队列研究）Newcastle-Ottawa评分系统（Newcastle-Ottawascale,NOS）分值范围为0~9，分数高提示质量好。非生物制剂DMARDs的文章，平均NOS得分为3分（IQR2.25-3.75），生物制剂的NOS得分为7分（IQR5-8）生物制剂的临床试验质量优于非生物DMARDs 确定影响治疗决策的重要临床因素在RA诊断确立后，对危险性进行评估是指导最佳治疗选择的重要因素危险性评估：对RA的病程病情活动度预后不良相关的因素 RA病程≤3＜6月6-24月＞24月相当于长期慢性病程相当于中期病程相当于疾病早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月＞24月 统一疾病活动度的评估方法疾病活动度的分度指标评分范围低中高28个关节的疾病活动度评分(DiseaseActivityScorein28joints)0-9.4≤3.2>3.2且≤5.1>5.1简化的疾病活动度指标(SimplifiedDiseaseActivityIndex)0.1-86.0≤11>11且≤26>26临床疾病活动度指标(ClinicalDiseaseActivityIndex)0-76≤10>10且≤22>22类风湿关节炎疾病活动度指标(RheumatoidArthritisDiseaseActivityIndex)0-10<2.2＞2.2且≤4.9>4.9#患者活动评分(PatientActivityScale，PAS）或PASII0-10<1.9＞1.9且≤5.3>5.3常规患者评估指标数据(RoutineAssessmentPatientIndexData)0－30<6＞6且≤12>12 确定影响预后的重要评估指标为合理选择治疗方案，临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些预后因素功能障碍（如HAQ残疾指数）关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）类风湿因子阳性和/或抗CCP抗体阳性（CEP建议两者均采用阴性和阳性的两极结果）影像学骨侵蚀 治疗建议的形成过程用RAND/UCLA方法，评价2000种具体临床方案的适当性程度将评级为“适当”的临床方案转化成ACR关于类风湿关节炎的治疗建议评估类风湿关节炎治疗建议中证据的强度ACR对治疗建议进行审查定期重新审阅和更新建议 目录本建议的制订方法建议内容 ACR关于应用非生物制剂及生物制剂DMARDs治疗类风湿关节炎的建议 内容适应症禁忌症安全性监测、风险监测和预防性免疫接种使用生物制剂DMARDs的结核筛查 适应症-说明本适应症讨论的目标人群：既往曾经进行过适当的非药物治疗（例如理辽及职业疗法）以及抗炎药物治疗（例如非甾体类抗炎药、关节内注射及口服糖皮质激素）的类风湿关节炎患者如果被同等推荐用于某一特定临床情况，顺序是按字母先后顺序，并非按照选择的优劣排序主要关注RA患者初始药物治疗或恢复药物治疗的适应征 适应症-讨论的药物非生物制剂羟基氯喹来氟米特甲氨喋呤米诺环素柳氮磺胺吡啶生物制剂阿贝西普阿达木单抗依那西普英孚利昔单抗利妥昔单抗 非生物制剂DMARD治疗仅仅考虑了既往从未接受过DMARDs治疗的患者仅仅考虑最常用或有最多证据支持的联合治疗方案MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFSSZ+HCQSSZ+HCQ+MTX曾考虑过增加或者转换非生物性DMARDs的问题，但没有达成共识 非生物制剂DMARD治疗建议MTX++HCQ+SSZHCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZMINHCQLEFMTX高中低＞24≥6且≤24＜6否有疾病活动度病程(月)预后不良指征 起始点疾病活动度†不良预后特征‡无LEFMTXSSZHCQMIN中或高MTX+SSZ§MTX+SSZ+HCQLEFMTXMTX+HCQSSZ低不良预后特征‡有有无2A病程小于6个月 疾病活动度†不良预后特征‡低有无起始点LEFMTXSSZHCQ中或高SSZ+HCQ#不良预后特征‡有无MTX+SSZ+HCQLEFMTXSSZ▲2B病程6-24个月MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQ 疾病活动度†不良预后特征‡低或中有无起始点LEFMTXSSZMTX+HCQ高SSZ不良预后特征‡有无MTX+LEFMTX+SSZ+HCQ2C病程大于24个月MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQLEFMTX 生物制剂DMARDs使用的建议依病程<6个月及病程≥6个月两种情况而不同 TNFα拮抗剂在早期RA的应用建议应用TNFα拮抗剂联合MTX治疗从未接受过DMARDs治疗病情高度活动病程不超过3个月具有预后不良的特征同时患者没有治疗费用限制 TNFα拮抗剂在中-长期RA的应用对MTX单药治疗反应不佳同时病情高度活动、有预后不良特征的患者或者病情高度活动、不论有无预后不良因素患者。用于MTX联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳同时病情至少中度活动的患者，不管这些患者有无预后不良的因素专家小组认为用其它非生物制剂DMARDs代替MTX应该与原联合治疗方案之间没有显著性差异 其他生物制剂阿贝西普曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳，同时至少中度病情活动性、具有预后不良特征的患者美罗华曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳，高度病情活动性、具有预后不良特征的患者生物制剂间不宜联合应用 疾病活动度†预后不良的因素‡低或中,<6个月高,<3个月无起始点见非生物DMARDsTNF拮抗剂+MTX费用或保险限制见非生物DMARDs无有有3A病程≤6个月高,3～6个月 疾病活动度†预后不良的因素‡低高起始点见图2B和2C非生物DMARDsTNF拮抗剂无中度有3B病程≥6个月，初始MTX单药治疗失败 疾病活动度†不良预后特征‡低中或高有起始点见图2B和2C非生物DMARDs无中见图2B和2C非生物DMARDs或TNF拮抗剂阿贝西普或TNF拮抗剂或利妥昔§3C病程≥6个月，MTX联合或续以其它DMARDs治疗失败 建议内容适应症禁忌症安全性监测、风险监测和预防性免疫接种使用生物制剂DMARDs的结核筛查 禁忌症总目感染性疾病和/或肺炎方面的禁忌血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症心脏方面禁忌肝脏方面禁忌肾脏禁忌症神经系统禁忌症妊娠和哺乳的禁忌围手术期感染的风险 感染性疾病和/或肺炎方面的禁忌不能使用来氟米特、甲氨蝶呤或生物制剂活动性细菌感染（或者目前需要抗生素治疗的细菌感染）活动性结核感染（或潜在的结核感染进行预防性治疗之前）活动性带状疱疹病毒感染活动性危及生命的真菌感染时不要使用生物制剂有严重上呼吸道感染（细菌性或病毒性）皮肤感染性溃疡未愈合时 感染性疾病和/或肺炎方面的禁忌禁用甲氨蝶呤临床出现与类风湿关节炎相关的间质性肺炎或不明原因的肺间质病变在开始甲氨蝶呤治疗之前是否需要进行胸部放射学检查，没有提出建议 器官系统和禁忌证ABATNFα拮抗剂RITHCQLEFMTXMINSSZ急性严重的细菌感染或正在使用抗生素治疗的感染XXX-XX--上呼吸道感染（假设为病毒性）伴有发热（>101ºF）XXX-----未愈合的皮肤感染性溃疡XXX-----在开始抗结核治疗之前的潜在性结核感染，或活动性结核在完成标准抗结核治疗之前†XXX-XX--危及生命的活动性真菌感染XXX-XX--活动性带状疱疹病毒感染XXX-XX--间质性肺炎（由于类风湿关节炎或未知原因）或临床明显的肺间质纤维化-----X--感染性疾病和/或肺炎方面的禁忌 血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症禁用或停用来氟米特和甲氨蝶呤白细胞计数<3,000/mm3骨髓异常增生（如白血病前期）病史5年内新诊断或曾经治疗过淋巴增殖性疾病停用来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶当血小板计数<50,000/mm3禁用TNFα拮抗剂5年内新诊断或曾经治疗过淋巴细胞增殖性疾病的患者 血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症白细胞减少时需除外与RA相关的Felty综合征和大颗粒淋巴细胞综合症，因为后两者情况并非用药禁忌症除淋巴细胞增殖性疾病外，使用非生物制剂或生物制剂DMARDs与其它恶性肿瘤的相关性方面不做任何特异建议。 血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症器官系统和禁忌证ABATNFα拮抗剂RITHCQLEFMTXMINSSZ白细胞计数<3,000/mm3‡----XX--血小板计数<50,000/mm3----XX-X骨髓异常增殖综合症----XX--在5年内曾经治疗过的淋巴增殖性疾病-X--XX-- 心脏方面禁忌TNFα拮抗剂的禁忌证美国心脏病学会分级III-IV级伴有射血分数下降美国心脏病学会(NYHA)III级是指心脏病患者体力活动明显受限，静息时没有不适。低于正常体力活动量时出现乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。NYHA分级IV级是指心脏病患者不能从事任何体力活动，即使是静息时也会出现心功能不全的症状或心绞痛。如果进行任意体力活动，患者不适症状增加 肝脏方面禁忌肝脏转氨酶异常急性乙型肝炎或丙型肝炎慢性乙型肝炎或丙型肝炎取决于肝炎的类型、Child-Pugh分级以及是否已经开始使用抗病毒药物治疗肝炎 肝脏方面禁忌慢性乙型和丙型肝炎存在明显肝脏功能损害，Child-Pugh分级为B或C级的患者，无论是否进行相关治疗，均禁用生物制剂 肝脏方面禁忌器官系统和禁忌证ABAAnti-TNFαRITHCQLEFMTXMINSSZ肝脏转氨酶水平为正常上限2倍----XX-X急性乙型或丙型肝炎病毒感染XXX-XXXX慢性乙型肝炎病毒感染，正在接受治疗¶Child-Pugh分级A级#----XX--Child-Pugh分级B级或C级XXX-XXX**X**慢性乙型肝炎病毒感染，未接受治疗Child-Pugh分级A级----XXXXChild-Pugh分级B级或C级XXXX**XXXX慢性丙型肝炎病毒感染，正在接受治疗Child-Pugh分级A级----XX--Child-Pugh分级B级或C级XXX-XXX**X慢性乙型肝炎病毒感染，未接受治疗Child-Pugh分级A级----XXX-Child-Pugh分级B级或C级XXXX**XXXX 肾脏禁忌症器官系统和禁忌证ABAAnti-TNFαRITHCQLEFMTXMINSSZ肌酐清除率<30ml/min-----X-- 神经系统禁忌症器官系统和禁忌证ABAAnti-TNFαRITHCQLEFMTXMINSSZ多发性硬化或其他脱髓鞘疾病-X------ 妊娠和哺乳的禁忌器官系统和禁忌证ABATNFα拮抗剂RITHCQLEFMTXMINSSZ计划妊娠或妊娠期间----XXX-哺乳----XXX- 围手术期感染的风险治疗药物术前/术后终止治疗≥1周阿贝西普XTNF-α拮抗剂†X利妥昔单抗†X由于缺乏一致性证据，任务实施小组没能做出关于手术期间非生物制剂DMARDs使用的建议†当考虑终止治疗时，需要考虑药物的药代动力学特点和发生手术感染的风险 建议内容适应症禁忌症安全性监测、风险监测和预防性免疫接种使用生物制剂DMARDs的结核筛查 RA患者开始、恢复、增加使用生物和非生物DMARDs的基线评估建议治疗药物全血细胞计数肝脏转氨酶肌酐乙肝和丙肝检查眼科检查‡羟基氯喹XXX†X来氟米特XXXX甲氨蝶呤XXXX米诺环素XXX柳氮磺胺吡啶XXX所有生物制剂XXXX=建议的检查†如果存在发生肝炎的危险因素‡建议在治疗的第一年内进行眼科检查 预防性免疫接种治疗药物肺炎球菌疫苗†流感疫苗‡乙型肝炎疫苗§避免活菌疫苗HCQXLEFXXXMTXXXXMINXSSZXX所有生物制剂XXXXX=推荐†应该根据疾病控制和预防中心的建议接种疫苗‡应该根据疾病控制和预防中心的建议接种疫苗§如果存在发生肝炎的危险因素 使用非生物制剂DMARDs治疗RA患者中，随访监测全血细胞计数、肝脏转氨酶、血清肌酐等实验室指标等最佳间隔的建议治疗药物†<3月3-6月>6月HCQ基线检查后无需监测不需要不需要LEF2-4周8-12周12周MTX2-4周8-12周12周MIN基线检查后无需监测不需要不需要SSZ2-4周8-12周12周†按字母顺序排列 建议内容适应症禁忌症安全性监测、风险监测和预防性免疫接种使用生物制剂DMARDs的结核筛查 使用生物制剂DMARDs的结核筛查常规进行结核筛查结核菌素试验，硬结≥5mmQuantiFeron结核金检验：通过定量测定全血中干扰素的水平对结核感染进行筛查应询问结核感染潜在危险因素在使用生物和非生物DMARDs的长期随访和监察对有潜在结核感染患者，要在具有抗结核经验的专科医生指导下开始抗结核治疗 应询问结核感染潜在危险因素无家可归者居住在结核高发地区者静脉吸毒者居住在结核传染率区（如监狱或卫生保健机构）有潜在结核感染的患者，如近期感染者、以前患活动性结核但未治疗者（或者胸部影像学上发现典型的纤维化病灶者）有抑制免疫功能的相关因素者人类免疫缺陷病毒感染低体重或营养不良糖尿病、矽肺、慢性肾功能衰竭等疾病实体器官移植（如肾、肝、心脏）头颈部或肺部癌症胃切除术史或空回肠旁路手术史长期口服糖皮质激素 抗结核治疗在开始抗TNF-α治疗前应该启动预防性抗结核治疗首选异烟肼每日抗结核治疗9个月在异烟肼抗结核治疗启动后再开始TNFα拮抗剂治疗，研究显示，在异烟肼治疗后1月开始使用TNFα拮抗剂治疗是安全的 结核潜伏感染危险因素*的相关病史†PPD皮试和X线胸片PPD皮试如患者新近接触结核,则重复PPD皮试*进一步行结核评估和治疗均阴性阴性有无两者之一阳性阳性使用生物制剂DMARDs的结核筛查 谢谢