硕士学位论文-环丙沙星7-位侧链的结构改造及抗菌活性研究

' 目录中文摘要·····················································································································1Abstract························································································································2引言······························································································································3第一章文献综述··································································································5第一节喹诺酮类抗菌药物的研究现状及市场需求概况·········································51.1喹诺酮类抗菌药物的研究现状············································································51.2喹诺酮类药物的市场需求概况············································································6第二节氟喹诺酮类药物的抗菌作用及其药动学研究·············································82.1氟喹诺酮类药物的抗菌活性················································································82.2氟喹诺酮类药物的药动力学研究·······································································112.2.1药动学简介········································································································112.2.2喹诺酮类药物的药动学研究···········································································112.2.3氟喹诺酮的药物动力学特点···········································································12第三节氟喹诺酮抗菌药的毒副作用/不良反应与化学结构的关系······················133.1氟喹诺酮抗菌药的毒副作用/不良反应·····························································133.2具有严重毒副作用/不良反应的喹诺酮类药物·················································163.3喹诺酮抗菌剂的化学结构与毒副作用/不良反应的关系·································17第四节喹诺酮类化合物构效关系的研究·····························································19第五节喹诺酮类抗菌药物7位取代哌嗪氮烷基化方法的研究进展···················28第六节当前新喹诺酮药物研究的主要趋势···························································32第七节氯乙酸芳酯及氯乙酰芳胺的生物活性·······················································33第八节环丙沙星7位侧链的结构改造及抗菌活性研究的立题依据···················35 第二章1-环丙基-6-氟-7-(4-芳氧/胺羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成、表征及生物活性研究········36第一节合成路线·······································································································36第二节中间体及目标产物的合成实验部分···························································372.1中间体的合成······································································································372.1.1氯乙酸芳酯(3)的合成·······················································································372.1.2氯乙酰芳胺(4)的合成·······················································································372.1.3碘乙酸芳酯(5)的合成·······················································································382.1.4环丙沙星(7)的合成···························································································382.2目标化合物的合成······························································································39第三节结果与讨论···································································································413.1中间体分子ArXCOCH2Cl的物理常数及波谱数据·········································413.2目标分子8a~8i及9a~9j的物理常数及波谱数据··············································453.3讨论······················································································································543.3.1合成···················································································································543.3.2目标产物的谱图解析·······················································································553.3.3生物活性的研究·······························································································59第三章结论·········································································································62致谢···························································································································63论文附图··················································································································64参考文献··················································································································67 摘要中文摘要：本论文以1-环丙基-6-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸为原料，设计合成了19个未见文献报导的新化合物，其中包括9个1-环丙基-6-氟-7-(4-芳氧羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸化合物和10个1-环丙基-6-氟-7-(4-芳胺羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸化合物。为合成新化合物还合113成了25个相关的中间体化合物。利用IR、HNMR、CNMR、MS及元素分析确认了新化合物的结构。首次采用超声波辐射与相转移联用技术合成目标化合物8d和8e。对目标化合物进行了抗菌活性研究，体外抗菌实验结果表明：所合成的19种新氟喹诺酮化合物对大肠杆菌及人肺炎支原体均有抗菌活性，其中，目标化合物9b,9e和9g的抗人肺炎支原体活性优于对照药物环丙沙星。化合物8b,9a,9d和9j的抗人肺炎支原体活性与对照药物环丙沙星相当。抗大肠杆菌实验结果表明所合成的19种化合物皆有不同程度的抗大肠杆菌活性，但效果均不如对照物环丙沙星。本研究结果表明：对环丙沙星7-位侧链进行结构改造，在其7位哌嗪环上引入芳氧/胺羰基亚甲基后所得到的化合物的抗人肺炎支原体活性增强。这一研究结果为喹诺酮类化合物的合成、结构修饰、生物活性研究、结构与活性关系的研究以及开发抗人肺炎支原体活性及抑制其它细菌活性的喹诺酮药物提供了有力依据。关键词氟喹诺酮，环丙沙星，合成，生物活性—1— AbstractInthispaper,nineteennovelfluoroquinoloneshavebeensynthesizedfrom1-cyclopropyl-6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylicacid.Theyareninenew1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihy-dro-4-oxo-7-[(4-aryloxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]3-carboxylicacidsandten1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-[(4-arylami-decarbonylmethyl)-1-piperazinyl]3-carboxylicacids.Inaddition,twentyfiverelativelyintermediatecompoundswerealsoprepared.The1structuresofthetargetmoleculawerecharacterizedbyIR,HNMR,13CNMR,MSandelementalanalysis.Thetargetmolecula8dand8ehavebeensynthesizedbyultrasonicirradiationandphasetransfercatalysisforthefirsttime.TheinhibitingactivityagainstE.coli.invitroandKlebsiellapneumoniaoftargetmoleculaweredetermined.Theresultsshowedthatallthetargetcompoundspossessedrelativelyhighinhibitingactivity.The9b,9eand9ghavehigherinhibitingKlebsiellapneumoniaactivitythanthestanderdcompound(ciprofloxacin),whiletheactivityofcompounds8b,9a,9dand9jaresimilartociprofloxacin.AllthetargetmoleculapossessinhibitingactivityagainstE.coli.,althoughtheactivityarelowerthanciprofloxacin.Theseresultsareveryimportantforfurtherstudyonthesynthesis,structuremodification,biologicalactivity,therelationofstructureandactivity,anddevelopmentofnewquinolonedrugsagainstbacterials.Keywordsfluoroquinolone,synthesis,ciprofloxacin,biologicalactivity—2— 引言细菌感染引起的疾病一直是威胁人类生命安全的重要问题。上世纪初出现的磺胺类抗菌药开创了化学治疗的新纪元。青霉素的临床应用使化学治疗步入抗生素时代。但人类和细菌的斗争还远未结束，随着青霉素的广泛使用，临床上耐药菌的发展日益严重，尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSR）、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）以及多重耐药结核杆菌（MDR-TB）等给人类造成了严重威胁。所以寻找新的抗感染药物一直是重要的研究课题。喹诺酮类药物经过三十多年的发展，已经由最初的仅用于尿路感染的萘啶酸发展成为有近二十个上市品种，市场份额仅次于头孢类抗生素的一大类广谱抗菌药。近二十年发展起来的氟喹诺酮具有抗菌活性强、抗菌谱广、口服吸收好、安全等优点，广泛应用于尿路、呼吸道、皮肤和软组织感染及性传播疾病等，被视为比较理想的抗菌药物。因此，通过结构修饰寻找新药，喹诺酮家族无疑是一较好的选择。与β-内酰胺、大环内酯等抗生素比较，它在临床上不存在可传递性耐药因素，这也有利于通过进一步的结构修饰得到对耐药菌有效的药物。另外，目前逐步丰富的氟喹诺酮的作用机理也可指导其结构修饰。环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸，是氟喹诺酮类化合物中典型代表，化学名为1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，是由德国拜耳药厂1983年研制成功的，1986年首先在菲律宾上市，随后在西德、美国也先后获得批准。它是继诺氟沙星之后获得美国食品和医药管理局（FDA）批准在美国上市的第二个含氟喹诺酮酸，1990年已经列入美国药典。目前，其销售量和利润增长速度均占抗感染药物的首位，已成为全世界销售额最高的十大医药品种之一。由于环丙环的存在，与其它同类药物相比，环丙沙星抗菌谱更广，抗菌活性更强，细菌不易产生耐药性。对大肠杆菌、肺炎杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等均具有较强的抗菌活性；对革兰氏阴性菌的作用比诺氟沙星、头孢—3— 克罗和庆大霉素强，对耐庆大霉素的肠杆科细菌与耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌也敏感。盐酸环丙沙星于1986年批准在美国上市，对呼吸道、泌尿道、肠道及胆道等各系统的感染有优异疗效；其缺点是口服吸收不尽人意，生物利用度相对较低。为了克服此缺点，研制出乳酸环丙沙星，并于1987年在国外市场上市，我国也于1992年批准上市，并很快成为畅销产品。由于喹诺类抗菌药已发展多年，在结构修饰方面前人已经做了许多工作，对其作用机理、药代动力学性质及构效关系等都有了更深的理解，为此类化合物的进一步结构修饰提供了有利的依据。—4— 第一章文献综述第一节喹诺酮类抗菌药物的研究现状及市场需求概况1.1喹诺酮类抗菌药的研究现状喹诺酮类药物是人工合成的抗菌药，自1962年首次人工合成萘啶酸以来发展至今已达第四代，该类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、体内分布广、在体内药物浓度高、蛋白结合率低、血半衰期长、[1]使用方便、疗效良好、药物不良反应轻微及价格便宜等特点,十余年来已成为发展最快的化学合成抗菌药。在临床上广泛用于治疗各种感染。已上市第四代喹诺酮产品有托氟沙星（Tosufloxacin）、司帕沙星（Sparfloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxacin）等品种。ONH2OFCOOHFCOOHH3CH2NNNNNNFHNFCH3F托氟沙星（Tosufloxacin）司帕沙星（Sparfloxacin）OOFCOOHFCOOHH3CNNNNNOClCH3H2NF左氧氟沙星（Levofloxacin）DU-6859(Sitafloxacin)第四代喹诺酮类抗菌药物除具有前三代喹诺酮类抗菌药物所具有的优点外，在抗菌谱方面进一步拓宽，并且对部分厌氧菌、革兰[2]氏阳性菌的耐药菌及铜绿假单孢菌抗菌活力增强明显。临床活性甚至超过β-内酰胺抗菌素，对耐药的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿铜假单孢菌,尤其是大肠埃希菌需要联合用药，可采用氧氟沙星与—5— [3]呱拉西林联合应用效果为佳。近年来的研究还表明，有些氟喹诺酮类抗菌药物显示出了较强的抗病毒、抗肿瘤、抗结核、抗HIV/AIDS[4~8]等活性。21世纪以来，对氟喹诺酮类药物的研究显示，氟喹诺酮药物具有全面超越其它类抗感染药物的特点，例如涌现出的巴洛沙星、克林沙星、加替沙星、帕珠沙星、普鲁利沙星、莫西沙星等都是具有非常强的抗菌能力的药物。最近几年新上市的有：磺酸帕珠沙星、加替沙星、甲磺酸吉米沙星、巴洛沙星、普芦氟利沙星、DK-507、WQ-3034、西他沙星和进入临床上市的Garenoxacin等品种。吉米沙星以其优良的安全性和有效性占据了大量的喹诺酮市场份额。对新一代喹诺酮的研究一直在进行，如研究出的DU-6859(Sitafloxacin)、BAYy-3118两化合物的抗菌活性比氧氟沙星强10~100倍，将羧酸更换为其它的缩合环时发现具有更强活性的药物A-62824、AT-5800，并开发了具有吡啶环异构体的A-80609等，这些药物正进入系统的临床试验，一些基本中间体的研究也取得了重要进展。OOOFCOOHFHNHNNHNHNNNSClHBAYy-3118A-62824OOHOFFCOOHNHNH3CNNNONNRH2NAT-5800(R=H）A-806091.2喹诺酮类药物的市场需求概况氟喹诺酮类抗菌素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感—6— 染药物，抗菌谱广、杀菌能力强、毒副作用小、结构简单、给药方便、价格适中，成为近年来发展较快的一类抗菌素，是国内外竞相开发与应用的热点药物。在下面两个表格中，第一个表为1988~2006年全球氟喹诺酮类药物销售额、市场份额及其在抗生素领域中所占地位，第二个表为2002~2006年我国抗生素销售总额与喹诺酮类抗生素销售额对照表1988~2006年全球氟喹诺酮类药物销售额、市场份额及抗生素位置年198819921996200020042006销售额($亿)1.04226080100120市场份额(%)4.39.614.816.918.420位置四三三二二二2002~2006年我国抗生素与喹诺酮类抗生素销售额对照表年20022003200420052006抗生素销售总额(RMB亿)125193240280330喹诺酮销售额(RMB亿)16263439.643我国自1985年投产第一个氟喹诺酮药物诺氟沙星以来，目前经药监局审批的氟喹诺酮类药物大约有10余种，其中大多集中于诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星等品种。三大主要产品诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星2002年出口2500t，占总产量的40%，成为全球主要生产国之一，发展非常迅速，生产企业已由10余家发展到目前的60多家。其中浙江京新药业公司氟喹诺酮类原料药的生产已占国内近50%的市场分额。我国现在已开发生产的氟喹诺酮类药物有：培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、托氟沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、左氧氟沙[9]星等。基中诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮抗菌素总产量的98%左右，2002年诺氟沙星产量大约为3600t，环内沙星188t，氧氟沙星1200t。2000年前世界上已有15个氟—7— 喹诺酮类药物上市，它们是：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、那氟沙星、左氟沙星、司氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星[9~10]等，现在已发展到19个。喹诺酮类药物以其突出的疗效，优惠的价格，极少的不良反应，在抗感染性疾病的治疗中获得了广泛的应用，它代表了当前医药领域的重大进步，研究及应用前景将更加广阔。第二节氟喹诺酮类药物的抗菌作用及其药动学研究2.1氟喹诺酮类药物的抗菌活性喹诺酮类药物在细菌细胞内的作用靶位是II型拓朴异构酶，这种酶是细菌体内已知的、唯一能够使双链DNA产生负超螺旋的拓朴异构酶，在细菌细胞的生长中起着关键性的作用。II型拓朴异构酶有两种，即DNA促旋酶和拓朴异构酶IV。DNA促旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，催化依赖于ATP（三磷酸腺苷）的DNA负超螺旋，在DNA复制和转录的起始阶段起着重要的作用。拓朴异构酶IV为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姊妹染色体分离过程中起重要作用。DNA促旋酶和拓朴异构酶IV都是细菌生长所必需的酶，其中任何一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物正是结合并阻断这两种酶使DNA断裂与再连接的功能，使DNA复制受阻，导致DNA降[11]解以及菌体死亡。喹诺酮类抗菌剂现已成为一类非常重要的抗感染药物。20世纪80年代发现了氟喹诺酮类抗菌药，由于6-位氟的引入，使抗菌作用[12~15]显著增强，抗菌谱更广，6位氟的引入是喹诺酮发展史的里程碑。氟喹诺酮类药物主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、性传播疾病、皮肤和皮肤软组织感染。最近开发的新品种如加替沙星和-+吉米沙星不仅保留了氟喹诺酮抗G菌的良好活性，而且对G菌、厌氧菌、支原体和衣原体等病原体都有较好的作用，因此拓宽了氟喹诺酮药物的临床应用。自20世纪80年代问世至今，世界上已有超—8— [16]过一亿的患者接受氟喹诺酮疗法。环丙沙星在氟喹诺酮的发展过程中扮演一个承上启下的重要角[17]色。它在继承早期氟喹诺酮优点的基础上，大幅度的提高了对革兰氏阴性菌的活性，同时也扩大了抗菌谱。一些新的氟喹诺酮主要是显著提高对革兰氏阳性菌以及其它非典型病原体的活性，而对绝大多数革兰氏阴性菌的活性均未明显超过环丙沙星。左氧氟沙星、曲伐沙星、司帕沙星、莫西沙星和加替沙星等新氟喹诺酮的抗菌谱更宽，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性需氧菌均有活性。此外，它们对许多分枝杆菌、衣原体、军团菌和支原体也有活性。这类药物对多数肠杆菌、厌氧菌以及许多β-内酰胺和氨基糖苷类的多重耐药菌具有良好活性。虽然它们对铜绿假单胞菌活性弱于环丙沙星，但对肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌和肺炎衣原体的活性强于后者。此外，曲伐沙星还被证明对脆弱拟杆菌具有临床意义的活性。为了便于讨论，人们根据临床抗菌活性，将氟喹诺酮分为三组（见表1.1）。第一组为早期氟喹诺酮，即环丙沙星和氧氟沙星，二者对革兰氏阴性菌具有明显活性，但对某些革兰氏阳性菌，特别是肺炎链球菌的活性不甚理想。但值得一提的是，环丙沙星至今仍是氟喹诺酮中对假单胞菌活性最强者。第二组包括左氧氟沙星、格帕沙星和司帕沙星，三者明显增强了对革兰氏阳性菌，尤其是肺炎链球菌的活性。第三组包括近年来开发成功的曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星等，本组的抗菌谱更宽。不但对肺炎链球菌的活性强于第二组，而且对非典型病原体和某些厌氧菌也有明显的临床活性。表1.1氟喹诺酮分组第一组第二组第三组早期氟喹诺酮对革兰氏阳性菌有明显活性广谱抗菌药物b环丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星a氧氟沙星格帕沙星莫西沙星司帕沙星加替沙星a.已撤出市场；不再使用b.严格限制使用—9— 氟喹诺酮，特别是其中的第二组和第三组对慢性支气管炎急性发作(AECB)致病菌具有理想的抗菌谱。氟喹诺酮在对付青霉素肺炎链球菌时表现出优秀的体外活性，其中第三组氟喹诺酮对此菌的活性最佳。所有氟喹诺酮对流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌和非典型呼吸道感染病原体均具有优秀活性，但对肺炎链球菌活性的改善是以对铜绿假单胞菌活性的降低为代价的，如新氟喹诺酮药物加替沙星和莫西沙星对铜绿假单胞菌的MIC90分别大于4mg/L和8mg/L。令人欣慰的是，第三组氟喹诺酮药物对许多肠杆菌和对甲氧西林敏感的金葡菌具有优秀活性。表1.2氟喹诺酮类药物对主要病原体的活性(MIC,mg/L)病原体氧氟沙星莫西沙星曲伐沙星格帕沙星环丙沙星大肠埃希氏菌0.06~0.1250.25~0.50.03~0.06﹤0.1250.015~0.06肠杆菌0.250.015~40.06~11.130.50.03肺炎克革0.25~0.50.06~40.06~11.250.250.06~0.125雷伯氏菌奇异变形菌0.125~0.50.250.250.25~0.50.03兰普通变形菌0.25~0.50.06~0.50.250.125~0.5﹤0.06氏小肠结肠炎耶尔0.125－0.03~0.060.250.03森氏菌阴不动杆菌0.5~160.008~168161~16流感氏血菌0.03~0.060.015~0.06﹤0.03﹤0.060.03~0.06性脑膜炎奈0.015~0.6－0.004~0.12﹤0.01﹤0.008菌瑟氏球菌淋病奈瑟0.03~0.06－0.03﹤0.010.004~0.06氏球菌铜绿假单胞菌2~160.12~641~21~80.25~1金黄色葡萄球菌0.5~20.03~0.120.03~0.06﹤0.1250.25（MSSA）革金黄色葡萄球菌0.5~﹥162.02~40.25~160.5~﹥16（MRSA）兰表皮葡萄球菌0.25~10.03~20.03~0.060.250.5~1（MSSE）氏表皮葡萄球菌0.5~﹥16－0.0680.5~﹥16（MRSE）阳肺炎链球菌20.06~0.250.125﹤0.51~4性酿脓链球菌20.06~0.250.250.250.5~2粪肠球菌2~80.12~41~20.5~41~4菌屎肠球菌8~160.12~16284单核细胞增生利2~50.12~1.00.25~0.5－1~2斯特氏菌其肺炎支原体1~20.03~0.12－－2它肺炎衣原体10.12~1－0.50.5~4病砂眼衣原体0.5~10.06~0.12﹤0.06－0.25~2原结核分枝杆菌0.5~160.25~8－－﹥8体—10— 新氟喹诺酮类药物的特点是抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性和迅速杀菌作用，最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)接近。新氟喹诺酮类药物、环丙沙星、氧氟沙星与其它活性较强的药物比较，对大多数革兰氏阴性菌的活性有显著差异，但对奈瑟氏球菌、流感嗜血菌、粘膜炎布兰汉氏球菌均具有强活性。曲伐沙星对铜绿假单胞菌的活性和格帕沙星与环丙沙星相似，然而铜绿假单胞菌的大多数菌株却对莫西沙星的敏感性较低。表1.2列出了几种新氟喹诺酮类药物与氧氟沙星和环丙沙星对主要病原体临床分离珠的活性比较。2.2氟喹诺酮类药物的药动学研究2.2.1药动学简介药动学(PK)对细菌、宿主和药物之间复杂关系进行了系统表[18]述，已成为现代药物治疗学的热点。1962年Lesher等合成了萘啶酸，是喹喏酮作为新一类抗菌药物出现的标志。喹诺酮类药物通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶导致细菌快速死亡，属于[19]杀菌剂。一般而言，抗菌药物的疗效一是临床症状的缓解，另外是病原菌的清除。传统上，抗菌药物的选择主要以细菌体外的MIC作为指导，但MIC有其片面性和局限性。首先MIC是体外细菌暴露在特定抗菌药物浓度下的测定结果，忽略了抗菌药物浓度在体内不断变化这一基本事实；其次它不能对抗生素后效应(PAE)和MIC下效应(SME)等重要现象进行描述；再次MIC不能反映增加药物剂量和暴露时间对细菌学结果的影响等。药动学则将药物体外生物学活性与体内药动学过程结合起来，将宿主、病原体、药物三者联系在一起，用来预测临床和微生物治疗效果及预防耐药，使临床用药更加[20,21]科学合理。2.2.2喹诺酮类药物的药动学研究[22]吸收所有喹诺酮类药物都有良好的生物利用度，其中左氧[23]氟沙星最好，达99%。口服吸收速度快，除司帕沙星外，其他药物达峰时间多在1～2h。虽然食物会减慢药物的吸收速度，但不会影—11— [22]响最终的药时曲线下面积(AUC)和生物利用度。这一特性有利于此类药物的静脉-口服治疗，减少医疗费用。-1分布喹诺酮类药物表观分布容积为1.1～7.7L·kg，血浆蛋白[20,22]结合率为5%～73%。其良好的组织穿透能力，可在皮肤、肺、骨骼和前列腺达到较高浓度。资料显示其在呼吸道包括肺泡巨噬细胞、支气管黏膜、上皮内液和痰液内都有很好的组织浓度，保证了喹诺酮类药物在呼吸道治疗中良好疗效。代谢和排泄喹诺酮类抗菌药物有较长的半衰期，左氧氟沙星[22]为6.9h，加替沙星8h，莫西沙星12.1h，司帕沙星最长达18.7h。左氧氟沙星和加替沙星主要通过肾脏排泄，肾功能不全的患者需调[23]整剂用药量。格帕沙星和莫西沙星主要通过肝胆途径排泄，肾功[24]能不全患者一般无需调整剂量。2.2.3氟喹诺酮的药物动力学特点早期的喹诺酮药物生物利用度小，血药浓度较低，影响体内疗[25]效。第四代氟喹诺酮类药物与前三代同类药物相比，药代动力学特点是口服吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长，可以每日1次给药，因此服用更方便，更适合老年人。第四代氟喹诺酮类药物的[26]药代动力学参数见表1.3。表1.3第四代氟喹诺酮类药物的药代动力学参数药品名称格帕沙星莫西沙星吉米沙星曲伐沙星克林沙星给药途径口服口服口服口服口服给药剂量（mg/200~400400200~300100~300200次）给药次数1日1次1日1次1日1次1日1次1日1次Tmax（h）2~32~4——1.8T1/2（h）约1512~15.2—10~125.65~6代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄途径胆汁肾脏、胆汁—胆汁肾脏Tmax：血药峰浓度到达的时间；T1/2：半衰期—12— 药物在体内的PK是非常复杂的过程，个体之间有差别，健康人和患者之间也不同。有研究表明，在患者中左氧氟沙星的AUC比健[27]康志愿者高33%。其次，细菌在体内的生长繁殖受到很多因素的影响，比如宿主的基础免疫状态、感染部位的环境条件和组织浓度等，而且不同菌种之间也有差别。另外，宿主临床疗效的获得，不仅与药物浓度和细菌的敏感性有关，而且与宿主自身的条件有关。免疫状态差的患者如老年患者、HIV感染者及应用免疫抑制剂者等，即使PK参数良好，也可导致治疗失败。因此，在应用PK参数预测临床疗效时，需要多因素综合考虑，真正做到合理用药必须个体化。第三节喹诺酮抗菌药的毒副作用/不良反应与化学结构的关系3.1喹诺酮抗菌药的毒副作用/不良反应作为一类抗菌剂，与其他类抗菌药相比，喹诺酮类药物因具有抗菌谱广、吸收迅速、半衰期长、疗效显著、使用方便、价格适中等特点，临床广泛应用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿道、肠道、耳鼻喉科、外科、皮肤科、眼科等感染性疾病,在医院抗生素应用中位居第二位，但近年来此类药物引起不良反应的报道也有日益增多的趋势。喹诺酮类药物主要不良反应如下。1.对胃肠道的不良反应据报道，大多数服用喹诺酮类药物的患者都观察到了厌食、恶心(占1.5%～2%)、呕吐（占3%～5%)、腹痛、腹泻等症状，其中最严重的病例是消化道出血。到目前为止，对第四代氟喹诺酮药物莫西沙星的比较研究尚未公开报道。但从20个Ⅰ期和Ⅱ期临床实验数据分析说明，7%的患者出现恶心，因这些不良反应而中止治疗的发生率为0.8%。[28]2.皮肤过敏反应和光毒性使用喹诺酮类药物后，皮肤过敏反应(包括红斑、瘙痒、风疹和—13— 皮疹)的发生率较低(<1%)。到目前为止，在所有已知的喹诺酮类药物中大都观察到有光毒性，此不良反应得到特别的关注。暴露在太阳下的皮肤区域，临床表现范围从中度的红斑到严重的大疱疹。光毒性最强的喹诺酮类药物主要可诱导单纯态氧和原子团而引起严重的组织损伤。光反应性和光毒性主要受8-位取代基的影响，在此位置为氟取代的喹诺酮类药物，如氟诺沙星、洛美沙星和司帕沙星，常显示相对较高的光毒性，而8-位取代基为甲氧基的喹诺酮类药物(如莫西沙星)表现出光稳定性，认识到这些构效关系后，开发出的新氟喹诺酮类药物(如格帕沙星、曲伐沙星或莫西沙星)则仅表现出较低的光毒性。已观察到某些喹诺酮类药物存在光诱变性和光致癌性，并似乎随着光稳定性的增加而降低。对人体进行短期抗菌治疗造成的影响仍不清楚，但极力主张在使用喹诺酮类药物治疗时，应避免暴露在阳光或人工紫外光源下。[29]3.软骨毒性在多种动物实验中，喹诺酮类药物显示对未成熟关节软骨(骺关节复合物)的毒性作用，特别是喹诺酮类药物对新生或幼小动物骺增生板也有影响，而成年软骨关节无相应的反应。病理改变显示幼龄动物的关节软骨出现水疱、裂隙、侵蚀、软骨细胞聚集及关节非炎性渗出，从而影响软骨发育，使生长受到抑制。一些对动物的研究数据还显示：喹诺酮类药物有中断大鼠长骨生长的现象，所以推测这类药物有可能对儿童及未融合骨骺的青少年产生软骨毒性而影响生长发育。因此患儿禁忌使用这些药物。关节损伤的机制目前尚不十分清楚，可能有以下原因：①喹诺酮类药物的抗DNA促旋酶作用引起关节细胞DNA的合成抑制；②喹诺酮类药物相关的氧化作用造成对软骨细胞的损伤；③危害线粒体的完整；④喹诺酮类药物螯合的镁离子导致起保护软骨细胞的软骨细胞表面整联蛋白受体功能的改变。[30]4.对中枢神经系统（CNS）的不良反应喹诺酮类药物治疗过程中对中枢神经系统的不良反应是一种常见的并发症，目前为止，喹诺酮药物的CNS毒性的作用机理尚不明确，广泛的毒理学和生物化学实验正在进行，然而仍不能确切了解—14— 喹诺酮类药物对CNS作用的分子靶位或受位。神经系统的不良反应总发生率为11.8%，其不良反应包括抽搐、癫痫样发作、短暂性视力损伤、头痛头昏、眩晕、疲倦、失眠、视觉异常和恶梦，严重的神经毒性作用（精神病反应、幻觉、忧郁症和痉挛）则很少。[28]5.对血液循环系统的不良反应血液循环系统这类不良反应虽然报道较少，但也应引起高度重视，主要症状为：偶尔出现贫血、血细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增加、血压升高或下降、心动过速或过缓、循环衰竭、心房纤颤、心肌梗塞，严重者可致心跳停止。喹诺酮类药物不良反应顺序为：环丙沙星>氧氟沙星>诺氟沙星>洛美沙星>培氟沙星>氟罗沙星>依诺沙星>斯帕沙星。因此，心脏病人及老年高血压患者应慎用。6.对泌尿系统不良反应泌尿系统肾毒性反应少见，可引起血尿、蛋白尿、血清肌酐、尿素氮增高、尿潴留等。曾有报告应用环丙沙星致镜下血尿、急性肾功能衰竭、肾活检显示过敏性间质肾炎；培氟沙星致急性尿潴留。故肾功能不全者应慎用此类药物。[28]7.对肝脏不良反应对肝脏的毒性的顺序为环丙沙星>氧氟沙星>诺氟沙星，其它药物这方面反应报道较少。因此不能长期服用喹诺酮类药物，否则会引起肝脏损害。随着用药时间延长，连续用药47天以上，肝功能损伤率增加。8.对呼吸系统的不良反应对呼吸系统不良反应这方面报道不多，主要有支气管痉挛、哮喘、呼吸困难等，其机理认为还是由于（氟喹诺酮）类药物在光和氧的条件下可以产生单线态氧，单线态氧可以造成细胞膜的脂质过氧化损伤、细胞破裂，抑制细胞的抗氧化防御机制而引起肺损伤。9.其他不良反应[31]王成新等报道静点氧氟沙星引起双眼渗出型视网膜炎1例。曾有报道应用环丙沙星致角膜上皮剥脱。与接受非致畸剂的女性相比，使用氟喹诺酮类药物的女性流产发生率似乎有增加的趋势。—15— [32]3.2具有严重毒副作用/不良反应的喹诺酮类药物替马沙星（Temafloxacin），该药由美国Abbott公司研发，上市前临床试验观察3000余例病人，耐受良好，仅有较低的光敏感发生率。1992年2月FDA（美国食品药物管理局）批准在美国上市，上市后仅6个月就出现了严重危及生命的不良反应报告，在318例不良反应的报告中有73例为严重的不良反应，其主要症状为溶血性贫血，低血糖，肾衰竭，肝中毒。6名病人因肾功能损伤而致死。Abbott公司被迫将替马沙星撤出市场。发病原因目前尚未阐明，多认为是一种以免疫学为基础的、复杂的“免疫复合机制”导致多系统脏器功能紊乱。此反应可能与FQNs独特的化学分子结构的母核与C-7哌嗪环取代基不稳定的结合链以及N-1的2，4-二氟苯基等有关[33~35]。+曲伐沙星（trovafloxacin）由美国Pfizer公司开发。该药对G[36]球菌和厌氧菌均有很强的抗菌活性。1998年2月在美国、澳大利亚首先上市。其肝毒性最为严重，在1997年上市前，临床试验7000例未出现明显的肝毒性，然而于1998年上市后，据FDA与欧洲药品[37]评价局（EMEA）调查报告，在约250万例接受治疗的患者中已有140例万（6/10万例）出现肝毒性症状，急性肝衰竭至少14例，其中5例需接受肝移植，另5例死亡。其肝毒性多发生于该药的注射剂阿拉曲伐沙星（Alatrofloxacin）。FDA于1999年6月严格限制其使用，规定只在更安全的治疗方法不能奏效时才可用于治疗严重威胁生命的感染。美国及许多国家已将该药撤出市场。现已明确，曲[38、39]伐沙星的肝毒性与其结构中N-1位的2、4-二氟苯取代基有关。OOFCOOHFCOOHH3CNNHNNNHNFFH2NHFF替马沙星曲伐沙星—16— 格帕沙星（Grepafloxacin）由日本大冢制药公司研制。1997年在德国首先上市，随后在美国、英国等9个国家上市。在上市的两年间，发现其对心血管方面有严重的副作用，主要是QT间期延长。有6名服用该药物的病人死亡，且不能排除是服药所致。最终，1999年10月，格帕沙星全面退出市场。克林沙星（Clinafloxacin）是美国Warner-Lanbert公司研制的，+对G菌有很强的抗菌活性，已完成Ⅲ期临床实验。因考虑到其严重的光毒性，Warner-Lanbert公司还是决定放弃其上市申请。除上述药物外，司帕沙星由于光毒性和心脏毒性严重而被欧盟限制仅用于治疗肺炎。洛美沙星由于光毒性和中枢神经系统的不良反应而被限制使用。在美国，FDA只批准了洛美沙星用于泌尿道感染的3天治疗方案。CH3OOFCOOHFCOOHH3CNNH2NNNHNCl格帕沙星克林沙星3.3喹诺酮类抗菌剂的化学结构与毒副作用/不良反应的关系喹诺酮类药物分子结构是以修饰的喹啉环或萘啶环为基础，药物的活性与其结构直接相关。随着对喹诺酮构效关系研究的深入，人们也开始研究其结构和不良反应之间的关系，以期研制出低毒的[40]药物。Domagala指出，喹诺酮药物一些典型的毒副作用，如胃肠道刺激和关节病变，是不受分子结构改变影响的，而另外一些毒副作用则可直接通过分子结构的修饰加以改变。如吡咯烷或哌嗪7位上的简单取代可使化合物对哺乳动物中枢神经系统抑制传导介质-γ-氨基丁酸(GABA)有较强的亲和力，增加中枢神经系统(CNS)毒性，且与茶碱、非甾体抗炎药也有强烈的相互作用，而通过烷基化增大取代基的空间体积则可以降低毒性。—17— 通过对上述具有较大毒副作用的喹诺酮结构的分析，大致可以得出如图所示结论：2+2+不良反应：与抗酸药、牛奶以及Ca、Fe、不良反应：光毒性CH3>NH2>H2+2+2+Zn、Mg鳌合减少吸收，Mg鳌合局心脏QT间延长CH3>NH2>H部缺镁诱发软骨，肌腱病损5位C上有氨基取代时，毒性较大。如司帕沙星等药效：与DNA螺旋酶结合，抗菌必需，不+-能被取代药效：抗G、G菌NH2>CH3>HR5O各药均有氟，无不良反应，FCOOH与DNA螺旋酶结合可增强10倍，MIC增100倍无取代基，与不良反应无关：R7NR2H有助与DNA螺旋酶结合不良反应：CNS兴奋、GABAR8R1抑制、茶碱、NSAI相互作用，Pip>AP>取代的不良反应：与茶碱相互作用，环丙基>乙基Pip或AP不良反应：光毒->2，4-二氟苯基>CH2CH2F药效：Pip抗G菌活性更好，性CF≥CCl>N+肝毒性：2，4-二氟苯基（曲伐沙星，替马AP抗G菌活性更强，烷>CH>COCH3沙星）基取代增加水溶性、t1/2如克林沙星、司+药效：取代基增强抗菌效果，吸收好，t1/2延长，抗G菌增强帕沙星、洛美沙延长，抗菌效果，环丙基>乙基>2，4星等；二氟苯基药效：抗厌氧菌CCl≥CF≥COCH3>CH>N口服吸收CF、CCl≥N>COCH3>CH上图为氟喹诺酮类药物化学结构与不良反应及药效关系注：Pip(piperazinyl)为哌嗪基；AP(amino-pyrrolidinyl)为氨基吡咯烷基但是，正如喹诺酮亲水性的提高并非其抗金葡菌耐药突变活性[41]下降的唯一因素一样，某一特定的结构也并非是引起毒副作用的全部原因。没有以上结构特征的培氟沙星也有很大的毒性，在日本已被禁用。而同替马沙星一样，N-1上也带有2,4-二氟苯基的妥舒沙星就于1990年在日本上市，目前未见其有严重毒副作用的报道。这表明尚不能就某一特定结构来评价该药物的安全性，而应当全面、系统地研究药物的毒性。—18— 随着人们对不良反应与结构关系认识的进展进一步深入，必将[42~44]出现毒副作用小、临床安全性更高的喹诺酮新品种。第四节喹诺酮类化合物构效关系的研究喹诺酮类抗菌药发展至今，人们不仅对其结构与活性的关系，而且对其结构与药物动力学、药效学和副作用的关系都有了较深入[25][9,45,46]的了解。有关这方面的综述相继出现了许多，张致平、周伟澄等先后对该类药物的结构改造及其与活性的关系做过多次综述。本文借鉴了美国化学文摘（CA）收录的相关文献，总结了1997~2005年收录的有关氟喹诺酮结构修饰的报道，对不同位置的取代基变化导致喹诺酮类抗菌药的抗菌活性的改变做一总结，对这类化合物抗[4]病毒、抗寄生虫等活性也给予一定的阐明。对已有品种进行结构修饰是寻找新的抗菌喹诺酮类化合物的重[47]要方法。改变喹诺酮类药物不同位置的官能团有可能开发出抗菌谱更广、抗菌活性更强的药物。①2位是小基团(H)时有助于3-羧基与吡酮酸环的共面性。②3位COOH和4位C=O为活性所必须，若改变，则抗菌活性消失。③1位取代基可以是羟基或环烃基，以乙基或与乙基体积相近的取代基为好，N-1引入环丙基或恶嗪基团抗菌作用进一步提高，并增强对衣原体、支原体及分枝杆菌的活性。④6，7，[48~51]8位的取代基范围较大。6位引入氟原子后抗菌活性明显增强；8位引入氟或氯，进一步提高肠道吸收，延长半衰期；在7位引入哌嗪环与抗绿脓杆菌有关，哌嗪环被甲基哌嗪环取代脂溶性增加，肠[52]道吸收增强，细菌穿透力提高，t1/2延长。1.母环的结构改造喹诺酮类化合物按其基本结构大致可分为萘啶酸类、吡啶并嘧啶酸类、喹啉酸类和噌啉酸类，基本母核结构O5（见右图）A环是抗菌作用必须基本结构，R6643COOH7BA变化小，而B环可作较大改变。为了研发出2R78N1抗菌谱广、抗菌活性强并能克服耐药性的喹R8R1诺酮类药物，Abbott实验室对氟喹诺酮母环—19— 作了大量结构改造工作，并有许多有意义的发现。嘧啶并吡啶酮是1,8-萘啶酮的生物电子等排体，Abbott发现化合物1尽管体外活性对耐环丙沙星的MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）及抑制拓扑异构酶的活性很高，但体内活性弱。研究发现这是由于化学结构不稳定造成的。其类似物2体外试验表明活性和氧氟沙星相似，但体[53]内活性也出现和1同样的情况。OOFFH3CNCOOHNCOOHNNNFHNOH2NF12喹诺酮的电子等排体喹嗪酮衍生物，不但有很好的广谱抗菌活性，且水溶性及体内抗菌活性均优于氟喹诺酮。比较重要的化合物[54~56]有3（ABT-719）、4（A-170568.1）和5（ABT-225）等。OOFCOOHFCOOHNNNNH2NCH3H3CHNCH33(ABT-719)4(A-170568.1)OOFCOOHFCOOHHHNHNNNNNHCH3CH35(ABT-225)6+总的说来，3和4的抗G菌活性优于环丙沙星、司帕沙星、曲伐沙星和克林沙星，且3较4更为突出。它们对耐环丙沙星的金葡菌活—20— 性分别是曲伐沙星的4倍和2倍；对耐环丙沙星的表葡菌活性比曲伐沙星强32~64倍。体内试验表明：在全身感染试验中，3对肺炎球菌和化脓杆菌等的抗菌活性优于环丙沙星，对绿脓杆菌及大肠杆菌与后者相当，对环丙沙星敏感和耐药的金葡萄球菌优于环丙沙星和万古霉素。本品对皮肤感染和呼吸道感染有效，对肾盂肾炎和心内[56]膜感染的疗效优于环丙沙星和万古霉素。5的活性比3略弱,但+对G菌活性较高，特别是对耐药结核杆菌有效。5不但对敏感的结核杆菌有效，对耐乙胺丁醇的结核杆菌的抑菌作用也与异烟肼相似，[56]但对耐利福平的结核杆菌活性略逊于异烟肼。6是5的类似物，+-对G和G菌的活性优于环丙沙星和司帕沙星，而且在对牛胸Topo和大肠杆菌DNA螺旋酶的选择性实验中，三者对螺旋酶的选择指数[57]分别是2000、1000及500。2.1、2位的结构改造1位取代基控制喹诺酮类药物的抗菌活性，通常认为1位为环丙+-基可提高抗G菌和G菌的活性。1位为2,4-二氟苯基比乙基更有利+[58]于提高抗G菌活性。Piddock最近在研究化合物的亲水性和分子量与其在金葡萄球菌中的积蓄量的关系时发现，1位取代基对化合物抗金葡萄球菌活性的影响比7位取代基明显，尤其以叔丁基最为有效。[59]Mitsuyama考察了不同取代基对肺炎链球菌作用的影响，发现1位取代基比7位取代基影响更大，且1位以2,4-二氟苯基取代的活性最强，其次是环丙基和乙基。Nobuya等发现将氟喹诺酮1位以氨基-吡啶或氨基苯取代后可提高化合物抗G菌活性。如化合物7对铜绿假单胞菌的MIC为0.2µg/mL，强于环丙沙星。而化合物8对金葡萄球菌和铜绿假单胞菌都有较强活性，MIC为0.06µg/mL和0.05[60,61]µg/mL。1位还可以引入其它一些很有希望的取代基如：叔丁基、炔基、双环戊基和氧杂环丁基等，这些新化合物一般都具有良好的抗菌活性。当然，虽然这些新的1位取代基在某些方面可以与1环丙基物相媲美，甚至更好（取决于其它位置取代基的巧妙组合），但总体来说环丙基类似物无疑仍具有最佳的广谱活性。—21— OOFFCOOHCOOHNNH2NNClFCH3FH2NH2NH2NFF782-位由于靠近酶的结合位置，体积大时必然影响3-羧基与吡酮酸环的共面性，所以2位通常为氢。然而，某些1位和2位以桥环相连的化合物却具有相当好的活性，尤其是以硫桥环相连的化合物更是如此。此外，某些2位、3位和8位均以桥环相连的喹诺酮化合物[62]的开发前景也颇具潜力。3.3、4及5位的结构改造用传统修饰法将早期喹诺酮类药物萘啶酸或奥索利酸C-3位羧[63,64]基引入氢原子和磺酸、乙酸等酸性基团后活性消失，C-3位羧基[65]被酰胺取代的化合物同样没有抗菌作用。但将C-3位羧基和C-2位用稠合噻唑酮代替，则产生一类高效抗菌化合物，如环丙沙星类[66]似物异噻唑酮体外抗菌活性是环丙沙星的10倍。李江波等人用AM1分子轨道方法对萘啶酸及其类似物进行了优化计算，结果发现该类药物的抗菌活性与C-3位的空间构象和静电势分布有着密切关系。C-3位羧基与C-4位酮基共面性，以及它和母核共面性对抗菌活性十分重要，C-3位两个氧原子周围较强的负静电势也是影响活性的重要因素。3+2+2+2+由于3-羧基和4-羰基能与多价金属离子Al、Ca、Mg和Fe等形成鳌合物，故凡含有这些离子的制剂均降低吡酮酸的口服吸收，甚至导致治疗失败。5位取代基的主要选择依据是立体效应，对于某些喹诺酮的5位引入小的链状供电子基团，能够提高体外抗革兰氏阳性菌的活性，其贡献大小顺序为NH2>OH>CH3>H，但对体内活性可能有副影响，—22— 体积大的基团或吸电子基团均降低活性。此外光毒性是吡酮酸所固有的，而5位的影响仅次于8位，就5位而言，对光毒性的影响大[67,68]小顺序为CH3>>H>NH2。朱龙观等人利用3D-QSAR中CoMFA方法研究了1-环丙基-5-取代-7-(4-甲基哌嗪基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹林羧酸定量构效关系，研究表明：从立体与静电作用分数比可看出，5位取代基对活性的影响立体效应起主要作用，但静电效[69]应亦十分重要。李江波等人对喹诺酮5位的构效关系进行了理论方面的探讨，对5位取代喹诺酮进行了AM1分子轨道理论全构象优化计算，结合Shen药物-自缔合作用模型探讨了其构效关系，结果发现5位取代基对4位酮基氧的电性有较大的影响，当5位取代基与母核能较好共面、4位酮基氧带有较多负电荷时，该类化合物对抗菌活性的提高有利，反之，则对抗菌活性不利。4.6位的结构改造6位氟的引入是氟喹诺酮发展史的里程碑，氟原子的引入提高了对DNA促旋酶的抑制作用和细菌细胞壁的通透性，从而使抗菌活性提高了5-100倍，并提高抗葡萄球菌的活性。但由于某些副作用和耐药性问题促使人们重新探讨其构效关系。Toyama化学公司发现某些6位无氟喹诺酮的抗菌活性与6位氟代物相当，而对包括氟喹诺酮耐+药菌在内的某些G菌的抗菌活性较临床上使用的氟喹诺酮更高。其[46]代表物9（BMS-284756）已处于临床试验阶段。-+9具有广谱抗菌活性，不仅对非典型的G需氧菌，而且对G菌及厌氧菌都有活性，是高选择性的细菌DNA螺旋酶和TopoⅣ的抑制剂，可抑制金葡菌DNA的合成，优于左氧氟沙星。对包括耐青霉素或大环内酯类抗生素的肺炎链球菌在内的呼吸道致病菌都有效，对厌氧菌的抗菌活性优于大多数氟喹诺酮，对脆弱拟杆菌和艰难梭菌与曲伐沙星相当，对支原体的活性是曲伐沙星、吉米沙星、左氟沙[70]星和环丙沙星的4~16倍。临床研究表明，9的药物动力学性质与一般氟喹诺酮类似，但与GBAB（γ-氨基丁酸）受体结合率低，CNS[71]毒性小，有较好的安全性。9的结构与一般氟喹诺酮药物的不同之处不仅在于6位去氟，而且7位带有芳基。一些9的类似化合物也具有很好的抗菌活性，尤—23— -其对G有效。某些7位为其它芳杂环的6位去氟喹诺酮也有抗菌活[72]+性。例如稠环噻芬衍生物10和吡啶衍生物11，其中11对G菌有[73]较强抑制活性，尤其对痤疮丙酸杆菌活性较强。OOCOOHCOOHNNHNOHNSOCH3H3CCHF29(BMS-284756)10OOCOOHClCOOHHONNNCHHNCl3N1112[74]王洪权等合成了一些6位甲基的衍生物，发现其体外抗菌活性都低于环丙沙星，而6位为氯的某些类似物如化合物12对金葡菌[75]的抗菌活性是环丙沙星的4倍，对大肠杆菌的活性与后者相当。[76]Artico等发现6位硝基化合物13比相应的氨基和氟代物抗金葡萄球菌、链球菌和结核杆菌的活性强。OOO2NCOOHFCOOHH3CONNNNNNHClH2N1314(gemifloxacin)5.8位结构的改造8位主要影响体内活性，也影响抗菌谱，8位是CH或N是最常见的。然而近年来人们发现，向该位引入亲脂基团，如氟、三氟甲基和甲氧基可增强抗菌活性。一般来说，8位引入氟可以显著提高对—24— 革兰氏阴性菌的活性，引入烷氧基则可明显增强对革兰氏阳性菌的活性。近年来上市的洛美沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星都是8位修饰的杰出代表。此外，8位引入乙烯基、炔丙基和甲基的化合物都具有较好的活性，而氨基、羟基或硝基则无活性。吡酮酸的光毒性主要由8位取代基控制，基中卤代基光毒性最大，甲氧基光毒性最小。8位取代基不同，对破坏染色体的影响也不同，其影响大小顺序为：CF≥CCl≥COCH3>N>CCF3>CH。值得关注的是，8位二氟甲氧基化合物显示出良好的抗菌活性，拓宽了抗菌谱，且未显示出光毒性，是8位取代基中一个有意义的尝试，CS-940和富山制药的T-3811ME都具有该基团，目前处于II期临床阶段，它们良好的活性和安全性显示出此类化合物极具开发[77]前景。6.7位结构的改造[78~80]7位一直是氟喹诺酮类化合物结构修饰的重点，7位取代基不仅对抗菌谱，抗菌活性和药代动力学有很大的影响，而且对不良反应也有至关重要的影响，改变7位取代基有可能获得抗菌活性更理想的药物。如在7位侧链哌嗪上引入甲基有利于增加衍生物的亲-[80]脂性，提高抗G菌和结核杆菌的活性。吴斌等在7位哌嗪基上引入苯磺酰胺基团(BS)得到一系列具有更强的抑菌活性的新氟喹诺酮化合物，这充分说明了7位的SAR关系。7位以3-氨基吡咯烷取代+也有利于提高抗G菌和铜绿假单胞菌活性。就抗菌活性而言，适宜的7位取代基还可以是其它杂环体系，如噻唑、咪唑、吡咯和吡啶。对7位取代基进行修饰可以提高口服吸收和水溶性，例如：鲁丽沙星是修饰7-哌嗪基制得的前药，口服吸收良好；在超威沙星的7位取代基上导入两分子丙氨酸形成其前药阿拉沙星可注射使用。吉米沙星的7位侧链有独特的甲肟结构，构效关系表明这一特-殊结构对其抗菌谱影响突出，可提高抗G菌的活性，甲基若以其它更大的基团或氢替代都使其活性降低甚至消失。吉米沙星最突出的特点是对氟喹诺酮敏感和耐药的肺炎链球菌的活性高，优于曲伐沙星和环丙沙星；对氟喹诺酮耐药或敏感的金黄色葡萄球菌及表皮葡-萄球菌的抗菌活性也比后两者强。14(gemifloxacin)抗G菌活性与环—25— 丙沙星相当，尤其对流感嗜血杆菌、M．catarabalis及肺炎克雷伯氏菌活性高。其抗厌氧菌活性与曲伐沙星活性相当，优于左氟沙星等，[81]对支原体也有较好的活性。侧链上同样有甲肟结构的化合物15，[82]亦具有比现有的氟喹诺酮更好更宽的抗菌谱。Takemura等将环丙基以不同的方式引入氨基吡咯烷环，得到一+系列对G菌有效的化合物16~18。16对所测的13株菌的MIC均在[83]0.003~0.39µg/mL范围内，而且动物试验表明它有较好的安全性。17和18也具有较高的安全性和广谱抗菌活性，尤其对MRSA、耐青+[84,85]霉素的肺炎链球菌等G菌等活性较好。ONH2OFFCO2HNH2CO2HH3CONNNNNFOCH3FHNF1516OONH2FFCO2HCO2HH2NNNNFNOCH3FF1718OOFFCOOHCOOHH3CNNN21:R1=F,R=NNRCH3OCHN1HO3ROH3C23:R1=H,R=H2NSO1920:R1=F,R=NCH3吡咯烷基上没有氨基的衍生物19也具有强的抗菌活性，它对金[86]黄色葡萄球菌的MIC值为0.006µg/mL。7位侧链上引入吡啶等芳+[87]杂环也能获得抗G菌活性强的衍生物，如化合物20和21。22虽—26— -+[88]然对G菌活性不如环丙沙星，但对G菌活性比环丙沙星强。Alovero等将一系列对氨基苯磺酰基引入环丙沙星的7位侧链上，其中化合物23对肺炎链球菌7785的MIC在0.06~0.125µg/mL范围内，优于环丙沙星，后者主要作用于TopoⅣ,而23的主要作用[89]靶位在螺旋酶上。NH2OOFFCOOHCOOHNNNNFH2NONF3CCH32224（S-32730）+在7位吡咯烷基上引入氟甲基也可以得到对G菌活性较好的化+合物。24(S-32730)对G菌尤其耐药菌有效，对金黄色葡萄球菌和奇异变形杆菌的MIC值分别是0.06和0.1µg/mL，而25(Y-688)不但对+许多G菌活性好而且安全性高。它对金黄色葡萄球菌、链球菌、普通变形杆菌和铜绿假单孢杆菌等的MIC值分别为0.013,0.39,0.13和0.1µg/mL。OOFCOOHFCOOHNNRNNH2NONFCH3FH3CONH226:R=NOH25（Y-688）27:R=O7位哌嗪上带有肟侧链的化合物26和相应的酮27对肺炎克雷伯氏菌、MRSA、耐红霉素和阿莫西林的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠[90]球菌（VRE）等有较强的活性，且化合物27的毒性较化合物26小。我们课题组也曾在环丙沙星7位上进行了一系列的修饰工作，[91]其重点是将具有杀菌、消炎、抗肿瘤活性的芳氧乙（丙）酸转化为芳氧乙（丙）酰基，对环丙沙星分子的7位哌嗪基进行酰基化，—27— 合成出了一系列新的氟喹诺酮化合物28（结构如下图所示），并对合成的目标化合物进行生物活性试验，实验结果表明：在环丙沙星分子的哌嗪环上引入芳氧乙酰基后所制得的目标化合物具有较高的抗[92]大肠杆菌活性。OOFOHOArO(CH2)nCNNN28n=1；Ar：C6H5（4a），2-CH3C6H4（4b），3-CH3C6H4（4c），4-CH3C6H4（4d），2-O2NC6H4（4e），3-O2NC6H4（4f），4-O2NC6H4（4g），2-CH3OC6H4（4h），4-CH3OC6H（44i），3-ClC6H（44j），4-ClC6H（44k），2-BrC6H4（4l），4-IC6H4（4m），2,4-(CH3)2C6H3（4n），2,4-(Cl)2C6H3(4o).n=2；Ar：4-CH3C6H4（4p）第五节喹诺酮类抗菌药物7位取代哌嗪氮烷基化的研究进展利用烷基化的方法将具有特殊药物功能的分子引入喹诺酮类化合物，不仅能改变其药代动力学性质，而且为其抗菌谱的进一步拓宽以及抗菌活性的增加提供了有力的保证。在过去的几十年中，药物化学家们在氟喹诺酮的结构修饰上作了大量工作，并已取得了巨大成就。有些喹诺酮药物的重要结构特征是喹诺酮母核的7位带有哌嗪环的侧链结构，该侧链是通过氮原子与喹诺酮母环相连，而另外一个氮原子则是通过N烷基化的方法与其它取代基团相连接。7位取代基以N与母环相接是氟喹诺酮保持其抗菌活性的必要因素。近年来，对喹诺酮抗菌药物的7位哌嗪环通过N烷基化方法进行结构修饰得到具有较强生物活性的喹诺酮衍生物的报道已有许多。喹诺酮类抗菌药七位取代哌嗪氮烷基化反应类型主要有二种，一种是亲电加成反应，另一种是亲核取代反应。例如：（1）以丙烯腈为烷基化试剂，以氯仿和甲醇为溶剂与用氢氧化—28— [93]钠和水事先处理过的喹诺酮加热回流20h而制得目标产物29，对目标化合物29进行生物活性实验，结果表明该化合物具有较强的抗绿脓杆菌和抗金黄色葡萄球菌的活性；（2）以甲基乙烯基酮为烷基[94]化试剂，以氯仿为溶剂室温下搅拌2h得目标产物30，该化合物对革兰氏阳性菌的抗菌作用较强；（3）以丙烯酰胺为烷基化试剂，[95]以DMF为溶剂，温度控制在160℃反应6h得目标产物31，该化合物不但提高了其在体内的溶解性，在抗菌活性方面也有很大程度的提高；OOOOFFR1OHOHONNNHCCCHCHNNN322NCR2R1=H,R2=CH3R1=CH3,R2=CH32930OOOOFFOHNO2OHOHNCCHCHNNNNNCH2CH2NNN222CH33132（4）以碘化物为烷基化试剂，乙腈为溶剂，三乙胺存在下70~80℃[96]搅拌7h得目标产物32，引入活性基团甲硝唑后不但提高了喹诺酮类药物的脂溶性而且也增强了其抗大肠杆菌及其它细菌的活性；[97]（5）以碘化物为烷基化试剂，乙醇为溶剂，回流2h得目标产物33；OONH2OOFFOHH3COHOOHCOCCHCHNNNNNN322FH3C80℃,2.5hrs3334—29— （6）以复杂溴化物分子为烷化剂的载体以DMF为溶剂，在不同温[7]度下反应1~2.5h得目标产物34-36，所合成目标产物34-36具有明显的抗结核杆菌活性；NH2OOOOFFH3COHOHOONNNNNNNNNFNHHH3CNNK2CO3,DMF,150℃,1hrDMF,150℃,1hr3536（7）以DMF为溶剂，α-溴代丙酮或α-溴代苯乙酮为烷基化试剂，[94]在碳酸钾存在下，室温条件下搅拌1h得目标产物37，化合物37具有较强的抗绿脓杆菌和抗表皮葡萄球菌的活性；（8）以α-溴代丙酮为烷基化试剂，以DMF为溶剂，在碳酸氢钠存在下室温条件搅拌[98]8~10h得目标产物38、39，所合成的几种目标化合物具有较强的抗表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌以及绿脓杆菌等活性；（9）以DMF为溶剂，三乙胺存在下以溴化物[99,100]烷基化试剂80℃条件下搅拌8h制得目标产物32和40，引入甲硝唑后所生成的喹诺酮衍生物不但提高了脂溶性而且也增强了其抗大肠杆菌的活性；OOOOFFOHOOHOSR"CRNNNH3CSNNXNRR=CH3,R"=CH2R=ethylR=Ph,R"=CH2R=cyclopropyl3738OOOOFFNOROHNOOHS12H3CSNNXNNCHCHNNNN22RR=ethyl,cyclopropylCH3R"=H,Me,Bn3940—30— （10）以甲醇为溶剂，以溴代糖为烷基化试剂加热条件下制得目标[101]产物41，将具有生物活性的糖分子引入氟喹诺酮后所形成的化合物无论在抗菌谱还是抗菌活性方面都有较明显的提高，同时为开发新型喹诺酮类化合物提供了广阔的视野；OFCOOHNNOOArNNOHFSXNOHOHRONHONNNAr=O2NOHNNO2CH3NO2X=CH,R=cyclopropylO2NX=CH,R=ethylX=N,R=ethyl4142（11）以芳基氯化物为烷化剂，在DMF溶剂中，碳酸钠存在90℃条[102]件下反应6h的方法制得目标产物42；(12)以氯丙酮为烷基化试剂，DMF为溶剂三乙胺存在下80℃条件下搅拌3h的方法得目标产[103]物43，合成出的目标化合物都具有较明显的抗菌及抗病毒活性；OOOOFFOHOHOOH3CCCH2NNNAr/ROC(CH)nNNN24344（13）以α或β氯酸芳酯为烷基化试剂，碘化钾存在下以DMF为溶[97]剂三乙胺为催化剂，温度控制70~80℃反应2.5h生成目标产物44；OOFCOOCH2PhFCOOHPhH2CNNNONNEtNR/Ar4546—31— （14）以苄基氟为烷基化试剂，以DMF为溶剂并加入适量的碳酸钾[104]水溶液110~120℃条件下反应5h制得目标产物45；（15）以氯代丙酮为烷基化试剂，在DMF溶剂中碳酸氢钾和碘化钾存在下室温搅[8]拌24小时得目标产物46，这些目标化合物都具有较强的抑制结核杆菌的活性及抗其它细菌的活性；（16）以带有活性基团的氯化物为烷基化试剂，以二氧六环为溶剂室温条件下搅拌24h的方法得目标[5,6]产物47~49，这几种氟喹诺酮衍生物都具有较强的抗HIV/AIDS的活性。OOH3COFCOOHNHFOCOOHCHNOH2O2NNNOOCCNNNCH3CONEt-orNNNN34748OH3CONHFOCOOHNOH2OOCCNNNEt-or49通过以上对氟喹诺酮类化合物7位氮烷基化的方法及其抗菌活性的研究，我们实验组在前期工作的基础上设想将具有一定生理活性的药物分子引入环丙沙星7位侧链，期望合成出的化合物能改变药代动力学性质，拓宽此类化合物的抗菌谱从以便能开发出抗菌活性更强的氟喹诺酮化合物。第六节当前新喹诺酮药物研究的主要趋势氟喹诺酮类抗菌药对20世纪抗生素领域产生了巨大影响，已成为应用于临床的一大类抗感染化疗药物,随着它们被广泛应用、甚至滥—32— 用使其耐药菌迅速增加，已成为临床面临的棘手问题之一。同时，由于它们对某些常见致病菌(如肺炎链球菌和铜绿假单胞菌)和一些非典型病原体活性不强的缺点。因此，寻找对这些致病菌(包括耐药菌)活性更强的新喹诺酮类抗菌药，至今仍是药物化学家所关注的热点领域之一。探索改善和解决耐药性问题；改善药物动力学性质，提高生物利用度；降低光敏度和提高安全性等都将成为开发喹诺酮[105]类药物优先考虑的问题。第七节氯乙酸芳酯及氯乙酰芳胺的生物活性氯乙酸芳酯是由酚与氯乙酰氯作为反应物而合成的。氯乙酸芳[106][107]酯具有多种生物活性，如它是合成抗炎药物、抗痉挛药物、抗[108][109]日本血吸虫病药物等的重要中间体，此外，还具有抑菌、杀虫[110][111]、促进植物生长等活性。如化合物50具有抑制霉菌及黑曲霉的生长的作用；化合物51~55具有杀蝇、除蛾的作用；化合物56具有除草的作用。大多数的卤代乙酸芳酯都具有抑制幼虫生长的作用，如化合物57等。OOOOCCH2ClOCCH2ClOCCH2ClH3CNO2505152OClClOOOCCH2ClClOCCH2ClOCCH2ClClClClClClCl535455OOOCCH2ClOCCH2ClO2NNO25657—33— OCH3ORONONHCCH2ClOCCH2ClNHCCH2ClSO2NNO2585960氯乙酰芳胺也是一类非常重要的化合物，在农药、医药及日常的生活中都有广泛的应用。在农药方面：氯乙酰芳胺可作杀虫剂，除草剂。如59氯乙酰苯胺类除草剂(如异丙甲草胺和甲草胺)经芽前施用,可控制高粱田中[112]的杂草。[113]医药中的应用：是治疗各种癫痫小发作、肌痉挛性及运动不能性发作、点头状癫痫以及精神运动性发作、植物神经性发作药61（氯硝西泮）的重要中间体；是治疗由高血压症、动脉硬化症、神经循环无力症、胃及十二指肠溃疡、过敏性大肠证候群等引起的不安、紧张、焦躁、忧郁、睡眠障碍等症状特效药62（氯噻西泮）的重要中间体；是用于治疗神经衰弱、精神分裂症、抑郁症以及抑郁状态、神经官能症、中枢或末梢性肌痉挛等药物63（地西泮）的重[114]要中间体。化合物60是制取抗菌药的重要中间体。OH3COH3COHNNNSNNNO2NClClH3CCl61(氯硝西泮)62(氯噻西泮)63(地西泮)—34— 第八节环丙沙星7位侧链的结构改造及抗菌活性研究的立题依据综上所述，氟喹诺酮类化合物是广泛应用于临床的广谱、高效、低毒的抗感染药物，是新型抗菌药物研究中的活跃领域。但该类药物的共同缺点是生物利用度小，血药浓度较低，影响体内疗效，并且还有一些不良反应。如何改善药代动力学性质，以提高血药水平，增强其体内活性，增强药物的安全性，减少不良反应，解决耐药性问题是当前喹诺酮抗菌药物研究的重点课题之一。对已有品种进行结构修饰是寻找新的抗菌喹诺酮类药物的方法之一。氟喹诺酮类化合物的7位取代基对该类化合物的抗菌活性有很大影响，7-位取代基不仅影响抗菌活性、抗菌谱和体内动态过程，而且对不良反应也有至关重要的影响。7-位取代基对这类化合物抗菌活性的影响与药物对细菌细胞膜的渗透能力及对DNA的亲和力有关，改变7-位取代基有可能获得抗菌活性更理想的药物，因此7位一直是喹诺酮药物修饰的重点。7位取代基以N和母环相连是氟喹诺酮类保持其抗菌活性的重要因素。7位上的结构改造尽管多种多样，但最具临床应用价值的仍为哌嗪及取代哌嗪基团，这样不仅能满足7位取代基以N和母环相连同时另外氮原子还可以与其它带有药物活性的基团姘合生成抗菌活性更强的氟喹诺酮类化合物。通过第五节的讨论可知选择不同结构的喹诺酮母体作为烷基化试剂的载体，在适当条件下将喹诺酮母体和具有特殊药物功能的烷基化试剂连结起来所合成出的氟喹诺酮类化合物可能具有非常优良的抑菌、抗病毒、抗肿瘤及抗HIV/AIDS的活性。为了增强氟喹诺酮类的代表药物-环丙沙星的抗菌谱及抗菌活性同时能改善其药动学性质，解决其不良反应及耐药性问题，本研究在前期工作的基础上设想以具有消炎、抑菌、抗病毒等多种生物活性的氯乙酸芳酯或氯乙酰芳胺为烷基化试剂，对环丙沙星分子的7位哌嗪环上的4位氮原子进行烷基化，以期通过改造化合物结构来改变化合物的理化性质，体内代谢途径，获得血药浓度和活性高、毒副作用小、疗效更好的抗菌药物。设计并合成出二个系列未见文献报道的7位取代的环丙沙星衍生物、研究新化合物的合成方法、生物活性、结构与活性的关系、谱学性质等，这将是一个十分有意义的工作。因此，我们确立了该课题的研究，所合成的新化合物期望具有较强的生物活性。—35— 第二章1-环丙基-6-氟-7-(4-芳氧/胺羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成、表征及生物活性研究第一节合成路线合成路线：OOClCH2COClNaI2H.2O,CH3COCH3ArXHArXCCH2ClArXCCH2Istir.r.t.reflux1a-1iX=O3a-3iX=O5c-5fX=O2a-2jX=NH4a-4jX=NHOOFHBO/AcOFCOOH32COOHClHNNHHNNNN673a,3b,3g-3ior5c,5for4a-4jODMF,Et3N,FOCOOH7ArXCCH2NNN5d,5eDMF,Et3N,USI8a-8iX=O9a-9jX=NHX=OAr=C6H5-(a);3-CH3C6H4-(b);4-CH3C6H4-(c);2,4-(CH3)2C6H3-(d);4-CH3OC6H4-(e);2-BrC6H4-(f);4-ClC6H4-(g);2,4-Cl2C6H3-(h);C10H7-(i)X=NHAr=C6H5-(a);4-BrC6H4-(b);2-ClC6H4-(c);3-ClC6H4-(d);4-ClC6H4-(e);4-FC6H4-(f);2-O2NC6H4-(g);3-O2NC6H4-(h);4-O2NC6H4-(i);C7H4NS-(j)—36— 第二节中间体及目标产物的合成实验部分仪器：BRUKER500MHz核磁共振仪,VarianINOVA400MHz核磁共振仪和BRUKERAC-80核磁共振仪，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标；Waters公司生产的GCTCA156质谱仪；WGH-30型双光束红外分光光度计，KBr压片；ElementarVarioIII型元素分析仪；X-5显微熔点测定仪（温度计未经校正）；KQ-500B型超声波清洗器。药品：所用药品均为分析纯试剂；环丙羧酸由大连绿源新化学股份有限公司提供。2.1中间体的合成[115~117]2.1.1氯乙酸芳酯(3)的合成合成路线：ONaOHPEG-400ArXH+AClCH2COClrXCCH2ClCH2Cl2H2OX=OAr=C6H5-(3a);3-CH3C6H4-(3b);4-CH3C6H4-(3c);2,4-(CH3)2C6H3-(3d);4-CH3OC6H4-(3e);2-BrC6H4-(3f);4-ClC6H4-(3g);2,4-Cl2C6H3-(3h);C10H7-(3i)合成通法：在100mL磨口锥形瓶中依次加入5mmol酚、0.20g(5mmol)NaOH、0.15g(0.38mmol)PEG-400、10mLH2O，室温下磁力搅拌1~2min后加入含有0.68g(6mmol)氯乙酰氯的25mLCH2Cl2的混合溶液。室温下继续搅拌3h后，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取二次(5mL×2)合并入有机相。有机相用5%氢氧化钠水溶液洗涤，以便洗去未反应的酚，再用水洗涤至中性。用无水硫酸镁干燥有机相，水浴蒸出二氯甲烷，得到粘稠状液体，室温放置，粘稠状液体固化得到粗产品，用乙醇重结晶即得纯品3a~3j。化合物3a~3j的物理常数及波谱数据见表1~2。[119]2.1.2氯乙酰芳胺(4)的合成合成路线：—37— ONaOHPEG-400ArXH+ClCH2COClArXCCH2ClCH2Cl2H2OX=NHAr=C6H5-(4a);4-BrC6H4-(4b);2-ClC6H4-(4c);3-ClC6H4-(4d);4-ClC6H4-(4e);4-FC6H4-(4f);2-O2NC6H4-(4g);3-O2NC6H4-(4h);4-O2NC6H4-(4i);C7H4NS(4j)合成通法：在100mL磨口锥形瓶中依次加入5mmol芳胺、0.15g(0.38mmol)PEG-400、加入含有0.68g(6mmol)氯乙酰氯的25mLCH2Cl2的混合溶液，室温下磁力搅拌1~2min后，再加入0.20g(5mmol)NaOH、、10mLH2O，室温下继续搅拌3h后，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取二次(5mL×2)合并入有机相。用水洗涤有机相至中性，用无水硫酸镁干燥，水浴蒸出二氯甲烷，得到粘稠状液体，室温放置，粘稠状液体固化得到粗产品，用乙醇重结晶即得纯品4a~4j。化合物4a~4j的物性常数及波谱数据见表1~2。[104]2.1.3碘乙酸芳酯(5)的合成合成路线：OO.CH3COCH3ArXCCH2Cl+NaI2H2OArXCCH2IrefluxX=OAr=4-CH3C6H4-(5c);2,4-(CH3)2C6H3-(5d);4-CH3OC6H4-(5e);2-BrC6H4-(5f)合成通法：在100mL圆底烧瓶中依次加入5mmol氯乙酸芳酯、6mmol碘化钠及5mL丙酮，加热回流7h后，蒸出有机相，加水溶解固体后用CH2Cl2萃取有机相。分液，用无水硫酸镁干燥有机相，水浴蒸出二氯甲烷，得到粘稠状液体，室温放置，粘稠状液体固化得到粗产品，用乙醇重结晶即得纯品5c~5f。化合物5c~5f的物理常数及波谱数据见表3~5。[92]2.1.4环丙沙星（7）的合成—38— 合成路线：OOF1.HBO3/Ac2OFCOOHCOOHClN2.HNNHHNNN67将硼酸0.16g（2.7mmol）和醋酐1.0g（0.01mol）投入50mL三颈瓶中，加热，搅拌，缓慢升温至100℃反应0.5h，然后向瓶中投入环丙羧酸(6)0.5g（1.8mmol），于110℃反应2h。反应毕，冷却至室温，加适量水，搅拌，静置，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干后得淡黄色1-环丙基-6-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代34喹啉-3-羧酸-O,O-二醋酸合硼酯0.68g，产率：91.1%，m.p.242.1~243.4℃。化合物6的波谱数据见表6~7。将上步产物0.68g（1.64mmol）、无水哌嗪0.46g（5.4mmol）和DMSO3mL投入反应瓶，搅拌混合，升温到110℃反应1.5h，向瓶内加入3%NaOH溶液7mL，于98~100℃回流水解1h，趁热过滤，滤液用冰醋酸调节pH值，冷却，析出固体，静置，抽滤，水洗滤饼，烘干得淡黄色粉末状固体0.51g（1.54mmol）。产率：93.9%，m.p.254.7~256.8℃（分解）。两步总产率：85.6%。环丙沙星7的波谱数据见表8~9。[80,102,104,109]2.2目标化合物的合成合成路线：3a,3b,3g-3ior5c,5for4a-4jODMF,Et3N,FOCOOH7ArXCCH2NNN5d,5eDMF,Et3N,USI—39— X=OAr=C6H5-(8a);3-CH3C6H4-(8b);4-CH3C6H4-(8c);2,4-(CH3)2C6H3-(8d);4-CH3OC6H4-(8e);2-BrC6H4-(8f);4-ClC6H4-(8g);2,4-Cl2C6H3-(8h);C10H7-(8i)X=NHAr=C6H5-(9a);4-BrC6H4-(9b);2-ClC6H4-(9c);3-ClC6H4-(9d);4-ClC6H4-(9e);4-FC6H4-(9f);2-O2NC6H4-(9g);3-O2NC6H4-(9h);4-O2NC6H4-(9i);C7H4NS(9j)目标产物1-环丙基-6-氟-7-(4-芳氧羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（8a-8c和8f-8i）合成通法：将0.9mmol1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（7）和4mLDMF加入50mL干燥的三口瓶中，油浴小火加热并电搅拌使环丙沙星溶解，待其全溶后再向反应瓶中加入中间体化合物3a，3b，3g-3i或5c，5f(1.8mmol)和0.24mL三乙胺。控制油浴温度80℃反应8h。反应结束后，减压蒸出DMF，向残余物中加入约20mL水以便洗去反应中生成的盐，抽滤出固体，并用少量水冲洗滤饼，得到粗产品，用DMF-EtOH重结晶后得到纯品目标化合物。目标产物1-环丙基-6-氟-7-(4-芳氧羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（8d-8e）合成通法：将0.9mmol1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（7）和4mLDMF加入50mL干燥的三口瓶中，电搅拌1～2分钟后，油浴下小火加热并继续搅拌使环丙沙星溶解，待其全溶后再向反应瓶中加入中间体化合物5d，5e(1.8mmol)和0.24mL三乙胺。将反应瓶置于超生清洗器中并控制超声波清洗槽内的水温度在80℃，超声辐射反应8h。反应结束后，减压蒸出DMF，向残余物中加入约20mL水以便洗去反应中生成的盐，抽滤出固体，并用少量水冲洗滤饼，得到粗产品，用DMF-EtOH重结晶后得到纯品目标化合物。目标产物1-环丙基-6-氟-7-(4-芳胺羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（9a-9j）合成通法：将0.9mmol1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉—40— -3-羧酸（7）和4mLDMF加入50mL干燥的三口瓶中，电搅拌1～2分钟后油浴下小火加热并继续搅拌使环丙沙星溶解，待其全溶后再向反应瓶中加入中间体化合物4a~4j(1.8mmol)和0.24mL三乙胺。温度控制90℃反应8小时。反应结束后，减压蒸出DMF，向残余物中加入约20mL水以便洗去反应中生成的盐，抽滤出固体，并用少量水冲洗滤饼，得到粗产品，用DMF-EtOH重结晶后得到纯品目标化合物。目标化合物8和9的物理常数及波谱数据见表10~13。代表化合物8g和9d的各种谱图见附图Fig.1~6。第三节结果与讨论O3.1中间体分子ArXCCH2Cl的物理常数及波谱数据O表1中间体化合物ArXCCH2Cl的熔点、产率、晶形与IR数据m.p.()℃yield颜色-1No.[120～124]IR(KBr,v/cm)[Litm.p.](%)晶形3a40.3~40.791.7白色针状3064,2956,2856,1762,1596,[44~45]晶体1496,1458,1214,11603b20~21.588.84乳白色3012,2952,2864,1776,1588,固体1488,1238,11503c29.3~29.788.04白色针状3032,2920,2856,1776,1598,晶体1508,1196,11423d31.5~31.989.8白色针状3012,2952,2864,1778,1500,晶体1252,11423e46.4~46.589白色晶体3068,2956,2836,1764,1600,1502,1256,1152—41— 3f31.5~31.690.4棕色块状3068,2952,1780,1580,1472,晶体1210,11323g31.3~3294.17白色针状3096,2960,1774,1592,1488,[32~33]晶体1198,11403h35.7~36.684.76白色晶体3032,2956,2852,1776,1584,[37~38]1476,1218,11463i95.7~9687.07亮白色针3060,2944,2856,1776,1600,[95~96]状晶体1210,11644a136.2~136.392.8白色片状3268,3048,2948,2864,1676,[134]晶体1604,1562,1500,14784b186~186.584.10暗白色3264,3076,2948,1666,1592,固体1548,14904c72.8~73.494.36白色针状3264,3040,2952,2856,1676,[74]晶体1590,1548,14744d99.5~100.384.80白色针状3272,3032,2948,2860,1676,[93]晶体1596,1548,14764e171.5~171.793.8淡黄色针3264,3080,2948,2852,1674,[169]状晶体1614,1552,14924f134.1~134.495.7白色固体3276,3028,2952,2820,1674,1572—42— 4g88.3~88.696.97黄色固体3312,3020,2960,2876,1690,1608,1590,1556,1516,1502,13404h114.9~115.697.92淡黄色3308,3084,2952,2860,1688,[113~115]固体1596,1540,1530,1478,13504i185.7~18698.37暗白色3228,3108,2940,2828,1688,固体1598,1572,1512,13404j165.2~165.594.92肉色片状3512,3044,2912,2868,1690,晶体1600,1566,1478O1表2中间体化合物ArXCCH2Cl的HNMR数据（80MHz）1No.ArXHNMR(CDCl3),δ3b3-CH3C6H4-O2.30(s,3H,-CH3),4.27(s,2H,-CH2-),6.85~7.35(m,4H,Ar-H)3e4-CH3OC6H4-O3.78(s,3H,CH3O-),4.26(s,2H,-CH2-),6.75~7.15(m,4H,Ar-H)3i2-C10H7-O4.32(s,2H,-CH2-),7.10~7.95(m,7H,Ar-H)4e4-ClC6H4-NH4.18(s,2H,-CH2-),7.31(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.51(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),8.20(s,1H,-NH-)4jNNH4.30(s,2H,-CH2-),7.20~7.90(m,4H,SAr-H),8.40(s,1H,-NH-)—43— O表3中间体ArXCCH2I的IR数据-1No.ArXIR(KBr,v/cm)5c4-CH3C6H4-O3044,2920,2852,1744,1594,1506,1238,10765d2,4-(CH3)2C6H3-O3060,2920,2860,1754,1494,1254,10725e4-CH3OC6H4-O3052,2936,2844,1744,1502,1452,1242,10745f2-BrC6H4-O3056,2951,2872,1754,1582,1470,1240,1080O1表4中间体ArXCCH2I的HNMR数据（80MHz）1No.ArXHNMR(CDCl3),δ5aC6H5-O3.90(s,2H,-CH2-),7.10~7.41(m,5H,Ar-H)5e4-CH3OC6H4-O3.80(s,3H,CH3O-),3.89(s,2H,-CH2-),6.88(d,J=9.2Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J=9.2Hz,2H,Ar-H)O13表5中间体ArXCCH2I的CNMR数据（80MHz）13No.ArXCNMR(CDCl3),δ5aC6H5-O-6.02,120.96,126.25,129.50,150.54,167.43表6中间体6的熔点、产率、晶形与IR数据-1No.颜色与晶形IR(KBr,v/cm)6暗黄色粉末状固体3444,3100,2920,2852,1732,1614,1544,1496,1460,1258—44— 1表7中间体6的HNMR数据(80MHz)1No.HNMR(DMSO-d6),δ1.15~1.37（m，4H，2×CH2），3.03~3.81（m，9H，4×CH2，N），67.54（d，J=7.45Hz，1H，C8-H），7.86（d，J=13.50Hz，1H，C5-H），8.65（s，1H，C2-H）表8中间体7的熔点、产率、晶形与IR数据m.p.Yield-1No.颜色与晶形IR(KBr,v/cm)()℃(%)7254.7~256.885.6淡黄色粉3452,3064,2848,1710,（分解）末状固体1628,1590,1494,1380,1288,1266,1146,10341表9中间体7的HNMR数据(80MHz)1No.HNMR(DMSO-d6),δ71.15~1.37（m，4H，2×CH2），3.03~3.81（m，9H，4×CH2，N），7.54（d，J=7.45Hz，1H，C8-H），7.86（d，J=13.50Hz，1H，C5-H），8.65（s，1H，C2-H）3.2目标分子8a~8i及9a~9j的物理常数及波谱数据表10目标分子8a~8i及9a~9j的熔点、产率及元素分析数据M.p.Yield元素分析(计算值)/%No.ArX颜色与晶形(℃)(%)CHN黄色64.285.358.958aC6H5-O208.6~209.675.00固体(64.50)(5.20)(9.04)黄色65.375.298.928b3-CH3C6H4-O196.9~197.747.50固体(65.12)(5.47)(8.77)黄色65.175.358.898c4-CH3C6H4-O189.8~190.135.5固体(65.12)(5.47)(8.77)黄色65.895.788.318d2,4-(CH3)2C6H3-O209.5~210.436.67固体(65.71)(5.72)(8.52)—45— 淡黄色62.895.448.668e4-CH3OC6H4-O188.1~188.938.81固体(63.02)(5.29)(8.48)棕黄色54.894.227.828f2-BrC6H4-O275.6~276.830.61固体(55.16)(4.26)(7.72)暗黄60.234.448.688g4-ClC6H4-O216.2~217.171.08粉末(60.06)(4.64)(8.41)淡黄56.354.277.748h2,4-Cl2C6H3-O189.7~191.252.27粉末(56.19)(4.15)(7.87)黄色67.454.988.09.8i2-C10H7-O135.7~137.455.35粉末(67.56)(5.08)(8.15)黄色64.565.4912.199aC6H5-NH231.3~232.526.19固体(64.64)(5.43)(12.06)黄色55.194.5510.459b4-BrC6H4-NH245.5~246.740.00固体(55.26)(4.45)(10.31)黄色60.334.7711.079c2-ClC6H4-NH276.1~277.868.89固体(60.18)(4.85)(11.23)黄色60.394.7611.429d3-ClC6H4-NH241.9~242.340.50固体(60.18)(4.85)(11.23)暗黄色60.324.9611.149e4-ClC6H4-NH145.5~147.568.44固体(60.18)(4.85)(11.23)淡黄色62.065.0911.489f4-FC6H4-NH234.8~235.671.60固体(62.23)(5.01)(11.61)黄色59.124.8613.969g2-O2NC6H4-NH242.2~248.852.10固体(58.93)(4.75)(13.75)黄色59.164.6213.979h3-O2NC6H4-NH265.2~266.873.92固体(58.93)(4.75)(13.75)棕黄色58.654.5913.909i4-O2NC6H4-NH239.3~240.960.10固体(58.93)(4.75)(13.75)N淡黄色59.984.5513.179jNH263.2~263.977.32S固体(59.87)(4.64)(13.43)表11目标分子8a~8i及9a~9j的IR数据-1No.ArXIR(KBr,v/cm)8aC6H5-O3440,3068,2936,2832,1766,1722,16281510,1474,1388,1336,1256,1010—46— 8b3-MeC6H4-O3436,3064,2928,2844,1762,1722,1630,1510,1476,1460,1386,1336,1258,10128c4-MeC6H4-O3436,3064,2916,2844,1746,1722,1628,1510,1468,1382,1338,1258,10148d2,4-Me2C6H3-O3444,3064,2920,2852,1752,1722,1628,1510,1468,1384,1338,1256,10128e4-MeOC6H4-O3444,3064,2920,2832,1766,1722,1630,1508,1474,1388,1336,1258,10128f2-BrC6H4-O3444,3068,2924,2856,1778,1722,1628,1510,1492,1476,1386,1340,1260,10088g4-ClC6H4-O3444,3056,2956,2888,1774,1720,1628,1510,1490,1386,1332,1256,10128h2,4-Cl2C6H3-O3448,3088,2924,2852,1784,1720,1628,1510,1492,1476,1386,1340,1260,10948i2-C10H7-O3448,3064,2932,2828,1762,1720,1628,1510,1498,1460,1386,1336,1258,10129aC6H5-NH3448,3304,3056,2920,2824,1722,1676,1628,1510,1494,1460,1384,1332,1258,10089b4-BrC6H4-NH3436,3284,3080,2920,2852,1722,1674,1628,1612,1514,1492,1382,1332,1256,10149c2-ClC6H4-NH3444,3244,3068,2944,2828,1724,1678,1628,1600,1510,1492,1382,1334,1260,10109d3-ClC6H4-NH3444,3244,3068,2920,2828,1724,1678,1628,1600,1510,1460,1382,1334,1260,10109e4-ClC6H4-NH3448,3284,3072,2920,2824,1722,1674,1628,1612,1510,1492,1382,1334,1258,10129f4-FC6H4-NH3460,3268,3060,2948,2824,1726,1674,1632,1610,1494,1464,1382,1338,1256,1012—47— 9g2-O2NC6H4-NH3448,3244,3088,2924,2840,1720,1674,1628,1608,1544,1512,1492,1380,1340,1260,10109h3-O2NC6H4-NH3444,3248,3060,2948,2840,1720,1690,1624,1536,1498,1466,1386,1344,1332,1260,10129i4-O2NC6H4-NH3448,3244,3056,2924,2856,1708,1674,1626,1580,1510,1500,1388,1332,1258,10069jNNH3436,3308,3052,2924,2824,1720,1674,S1628,1494,1476,1462,1384,1334,1260,10101表12目标分子8a~8i及9a~9j的HNMR数据1No.ArXHNMR(DMSO-d6),δa8aC6H5-O1.19(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(s,2H,cyclopropyl-H),2.86(s,4H,7-piperazinyl-H),3.38(s,4H,7-piperazinyl-H),3.66(s,2H,-COCH2-),3.83(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.16(d,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J=7.3Hz,2H,Ar-H),7.44(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H)7.59(br,s,1H,8-H),7.91(d,J=13.3Hz,1H,5-H),8.66(s,1H,2-H),15.21(s,1H,-COOH）b8b3-MeC6H4-O1.18(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=5.6Hz,2H,cyclopropyl-H),2.32(s,3H,-CH3),2.85(s,4H,7-piperazinyl-H),3.37(s,4H,7-piperazinyl-H),3.64(s,2H,-COCH2-),3.82(br,s,1H,cyclopropyl-H),6.96(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.09(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.31(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J=6.8Hz,1H,8-H),7.89(d,J=13.2Hz,—48— 1H,5-H),8.65(s,1H,2-H),15.21(s,1H,-COOH）a8c4-MeC6H4-O1.17~1.20(m,2H,cyclopropyl-H),1.30~1.34(m,2H,cyclopropyl-H),2.31(s,3H,-CH3),2.85(t,J=4.7Hz,4H,7-piperazinyl-H),3.37(t,J=4.7Hz,4H,7-piperazinyl-H),3.63(s,2H,-COCH2-),3.83(m,1H,cyclopropyl-H),7.03(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.59(d,J=7.5Hz,1H,8-H),7.9(d,J=13.3Hz,1H,5-H),8.67(s,1H,2-H),15.21(s,1H,-COOH）c8d2,4-Me2C6H3-O1.1~1.49(m,4H,cyclopropyl-H),2.09(s,3H,-CH3),2.27(s,3H,-CH3),2.73~2.90(m,4H,7-piperazinyl-H),3.40~3.50(m,4H,7-pipera-zinyl-H),3.67(s,2H,-COCH2-),3.90(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.03(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.58(d,J=7.5Hz,1H,8-H),7.89(d,J=13.5Hz,1H,5-H),8.65(s,1H,2-H),15.15(s,1H,-COOH）b8e4-MeOC6H4-O1.18(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.84(s,4H,7-pipera-zinyl-H),3.37(s,4H,7-piperazinyl-H),3.62(s,2H,-COCH2-),3.76(s,3H,-OCO3),3.83(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.00(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.07(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.58(d,J=7.6Hz,1H,8-H),7.91(d,J=13.2Hz,1H,5-H),8.66(s,1H,2-H),15.20(s,1H,-COOH）—49— b8f2-BrC6H4-O1.19(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.0Hz,2H,cyclopropyl-H),2.89(s,4H,7-piperazinyl-H),3.49(s,4H,7-piperazinyl-H),3.59(s,2H,-COCH2-),3.83(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.27~7.75(m,5H,Ar-H,8-H),7.93(d,J=12.8Hz,1H,5-H),8.69(s,1H,2-H),15.20(s,1H,-COOH）b8g4-ClC6H4-O1.18(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.85(s,4H,7-piperazinyl-H),3.37(s,4H,7-piperazinyl-H),3.66(s,2H,-COCH2-),3.81(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.22(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.59(d,J=8.0Hz,1H,8-H),7.92(d,J=13.6Hz,1H,5-H),8.67(s,1H,2-H),15.22(s,1H,-COOH）b8h2,4-Cl2C6H3-O1.18(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.0Hz,2H,cyclopropyl-H),2.86(s,4H,7-piperazinyl-H),3.34(s,4H,7-piperazinyl-H),3.74(s,2H,-COCH2-),3.83(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.40~7.62(m,2H,Ar-H),7.59(d,J=8.0Hz,1H,8-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.91(d,J=12.8Hz,1H,5-H),8.67(s,1H,2-H),15.21(s,1H,-COOH）b8i2-C10H7-O1.19(s,2H,cyclopropyl-H),1.33(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.90(s,4H,7-pipera-zinyl-H),3.40(s,4H,7-piperazinyl-H),3.73—50— (s,2H,-COCH2-),3.82(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.35(dd,J1=J2=2.0Hz,1H,8-H),7.51~7.61(m,3H,Ar-H),7.71(br,s,1H,5-H),7.90~8.01(m,4H,Ar-H),8.66(s,1H,2-H),15.22(s,1H,-COOH)b9aC6H5-NH1.19(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.78(s,4H,7-piperazinyl-H),3.25(s,2H,-COCH2-),3.42(s,4H,7-piperazinyl-H),3.82(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.06(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.31(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.58(d,J=7.2Hz,1H,8-H),7.65(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.90(d,J=12.8Hz,1H,5-H),8.66(s,1H,2-H),9.78(s,1H,-CONH-),15.20(s,1H,-COOH）b9b4-BrC6H4-NH1.18(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=4.8Hz,2H,cyclopropyl-H),2.76(s,4H,7-piperazinyl-H),3.25(s,2H,-COCH2-),3.47~3.78(m,4H,7-piperazinyl-H),3.82(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.49(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.57(d,J=6.8Hz,1H,8-H),7.64(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.89(d,J=13.2Hz,1H,5-H),8.67(s,1H,2-H),9.93(s,1H,-CONH-),15.21(s,1H,-COOH）b9c2-ClC6H4-NH1.20(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.84(s,4H,7-piperazinyl-H),3.27(s,2H,-COCH2-),3.42~3.47(m,4H,7-piperazinyl-H),3.84(m,—51— 1H,cyclopropyl-H),7.16(d,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,1H,Ar-H),7.37(t,J1=7.2Hz,J2=8.0Hz,1H,Ar-H),7.53(d,J=6.8Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J=7.6Hz,1H,8-H),7.95(d,J=12.8Hz,1H,5-H),8.25(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),8.69(s,1H,2-H),9.92(s,1H,-CONH-),15.20(s,1H,-COOH）b9d3-ClC6H4-NH1.18(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(s,2H,cyclopropyl-H),2.77(s,4H,7-piperazinyl-H),3.26(s,2H,-COCH2-),3.41(s,4H,7-pipera-zinyl-H),3.82(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.12(d,J=6.8Hz,1H,Ar-H),7.34(t,J1=7.2Hz,J2=7.6Hz,1H,Ar-H),7.50~7.62(m,2H,8-H,Ar-H),7.62~7.73(m,2H,5-H,Ar-H),8.65(s,1H,2-H),9.98(s,1H,-CONH-),15.20(s,1H,-COOH）c9e4-ClC6H4-NH1.10~1.40(m,4H,cyclopropyl-H),2.65~2.80(m,4H,7-piperazinyl-H),3.25(s,2H,-COCH2-),3.25~3.50(m,5H,7-piperazinyl-H,cyclopropyl-H),7.25~8.10(m,6H,5-H,8-H,Ar-H),8.66(s,1H,2-H),9.93(s,1H,-CONH-),15.20(s,1H,-COOH）c9f4-FC6H4-NH1.00~1.50(m,4H,cyclopropyl-H),2.65~2.95(m,4H,7-piperazinyl-H),3.15(s,2H,-COCH2-),3.40(s,4H,7-piperazinyl-H),3.60~4.00(m,1H,cyclopropyl-H),6.95~8.00(m,6H,5-H,8-H,Ar-H),8.62(s,1H,2-H),9.89(s,1H,-CONH-),15.09(s,1H,-COOH）—52— b9g2-O2NC6H4-NH1.20(s,2H,cyclopropyl-H),1.32(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.84(s,4H,7-piperazinyl-H),3.27(s,2H,-COCH2-),3.47(s,4H,7-piperazinyl-H),3.87(m,1H,cyclopropyl-H),7.33(t,J1=8.4Hz,J2=7.2Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J1=7.6Hz,1H,8-H),7.81(t,J1=7.2Hz,J2=7.6Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J=13.2Hz,1H,5-H),8.19(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),8.60(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,2-H),11.52(s,1H,-CONH-)b9h3-O2NC6H4-NH1.19(s,2H,cyclopropyl-H),1.33(d,J=6.4Hz,2H,cyclopropyl-H),2.79(s,4H,7-piperazinyl-H),3.25(s,2H,-COCH2-),3.43(s,4H,7-piperazinyl-H),3.83(br,s,1H,cyclopropyl-H),7.58(d,J=7.6Hz,1H,8-H),7.63(t,J1=8.0Hz,J2=8.4Hz,1H,Ar-H),7.91(d,J=12.8Hz,1H,5-H),7.95(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),8.05(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),8.13(s,1H,Ar-H),8.67(s,1H,2-H),10.30(s,1H,-CONH-),15.21(s,1H,-COOH）c9i4-O2NC6H4-NH1.05~1.45(m,4H,cyclopropyl-H),2.80~3.20(m,4H,7-piperazinyl-H),3.30(s,2H,-COCH2-),3.65~3.85(m,4H,7-piperazinyl-H),3.85(s,1H,cyclopropyl-H),7.45~8.40(m,6H,5-H,8-H,Ar-H),8.65(s,1H,2-H),10.77(s,1H,-CONH-),15.13(s,1H,-COOH）—53— b9jNNH1.19(s,2H,cyclopropyl-H),1.33(d,J=6.0SHz,2H,cyclopropyl-H),2.81(s,4H,7-piperazinyl-H),3.49(s,4H,7-piperazinyl-H),3.49(s,2H,-COCH2-),3.83(s,1H,cyclo-propyl-H),7.32(t,J1=8.0Hz,J2=6.8Hz,1H,Ar-H),7.45(t,J1=8.0Hz,J2=7.2Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J=7.2Hz,1H,8-H),7.75(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J=13.6Hz,1H,5-H),7.99(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,2-H),10.42(s,1H,-CONH-),15.22(s,1H,-COOH）注：a.500MHz仪器测试；b.400MHz仪器测试；c.80MHz仪器测试表13目标化合物8g和9d的GCTOF-MS数据(EI+70eV)No.MS,m/z(%)8g499.1312(35%),455.1401(15%),344.1383(100%),300.1517(21%),128.0061(43%)9d498.1468(7%),454.1574(4%),344.1400(100%),300.1533(28%),127.0211(7%)3.3讨论3.3.1合成中间体7的合成采用的是活化喹啉环法，即在环上引入硼酸酯以形成螯合物（见右图），这时硼原子上空轨B(OAC)2OO道与4位羰基氧原子上孤对电子形成配位键，FCO从而降低了该羰基上的电子云密度，加强了其ClN吸电子效应，活化了7位氯原子，提高了反应活性与产率。目标化合物8a~8i的合成采用了不同的合成方法：即相转移催化法和超声波辐射与相转移催化技术联用的方法。其中，8a、8b、—54— 8g~8i是以氯乙酸芳酯为烷基化试剂，三乙胺为催化剂和缚酸剂，搅拌并维持反应温度在80℃，通过相转移催化法而制得；8c、8f是以碘乙酸芳酯为烷基化试剂，三乙胺为催化剂和缚酸剂搅拌并维持反应温度在80℃条件，通过相转移催化法而制得；8d、8e是以碘乙酸芳酯为烷基化试剂，三乙胺为催化剂和缚酸剂反应温度在80℃条件下采用超声波辐射法而制得。对于目标产物8a~8i的上述制取方法不能任意相互替代，如目标产物8a、8b、8g~8i可以以碘乙酸芳酯为烷基化试剂采用相转移催化法制取，但生成目标产物的产率同以氯乙酸芳酯为烷基化试剂生成的目标产物的产率相比较没有明显的提高，故对于目标产物8a、8b、8g~8i我们采用以氯乙酸芳酯为烷基化试剂；对于目标产物8c、8f如以氯乙酸芳酯为烷基化试剂时不能合成出目标产物，采用超声波辐射与相转移催化联用技术以碘乙酸芳酯为烷基化试剂合成出目标产物的产率同只用相转移催化技术合成出目标产物的产率几乎相当，而用氯乙酸芳酯为烷基化试剂采用超声波与相转移联用技术则合成不出目标产物，因此目标产物8c、8f的合成我们采用的是相转移催化法以碘乙酸芳酯为烷基化试剂而制得。对于目标产物8d、8e只有用超声波辐射与相转移催化联用技术以碘乙酸芳酯为烷基化试剂时才能合成出目标产物。目标化合物9a~9j则采用相转移催化法以氯乙酰芳胺为烷基化试剂就能合成出目标产物且产率与以碘乙酰芳胺为烷基化试剂所得的目标产物的产率相比无异，故本文中采用的是氯乙酰芳胺作为烷基化试剂合成9a~9j。3.3.2目标产物的谱图解析IR光谱-1目标产物8a~8i在3436~3448cm处的吸收峰为O-H伸缩振动-1吸收峰；在3056~3088cm处的吸收峰为苯环的C-H伸缩振动吸收-1-1峰；在2916~2956cm和2832~2888cm处出现的吸收峰为饱和碳-1氢伸缩振动吸收峰；在1746~1784cm处出现的中等强度的吸收峰-1为酯的C=O伸缩振动吸收峰；在1720~1722cm处出现的强度、宽-1吸收峰为羧酸中C=O伸缩振动吸收峰；在1628~1630cm处出现的—55— -1强吸收峰为酮C=O伸缩振动吸收峰；在1492~1510cm和1474~1476-1-1cm处出现的吸收峰为苯环骨架伸缩振动吸收峰；在1332~1340cm-1处出现的吸收峰为C芳族-N伸缩振动吸收峰；在1256~1260cm处出-1现的吸收峰为C-O-C反对称伸缩振动吸收峰；在1008~1094cm左右出现的吸收峰为C-O-C对称伸缩振动吸收峰。由于α,β-不饱和酮羰基与邻位羧基形成了分子内氢键，从而导致此酮羰基的吸收峰出现在较低波数。-1目标产物9a~9j在3436~3448cm处的吸收峰为O-H伸缩振动-1吸收峰；3244~3308cm处的吸收峰为N-H伸缩振动吸收峰；在-13056~3080cm处的吸收峰为苯环的C-H伸缩振动吸收峰；在-1-12920~2948cm和2824~2856cm处出现的吸收峰为饱和碳氢伸缩-1振动吸收峰；在1708~1726cm处出现的强、宽的吸收峰为羧酸中-1C=O伸缩振动吸收峰，在1674~1690cm处出现的中等强度的吸收-1峰为酰胺C=O伸缩振动吸收峰，在1624~1632cm处出现的强、宽-1吸收峰为酮C=O伸缩振动吸收峰，在1494~1510cm和1460~1474-1-1cm处出现的吸收峰为苯环骨架伸缩振动吸收峰；在1332~1344cm-1处出现的吸收峰为C芳族-N伸缩振动吸收峰；在1256~1260cm处出-1现的吸收峰为C-O-C反对称伸缩振动吸收峰；在1006~1012cm左右出现的吸收峰为C-O-C对称伸缩振动吸收峰。因目标产物9g~9i-1-1含有硝基官能团所以在1530cm及1350cm左右的吸收峰为硝基的反对称和对称伸缩振动吸收峰。1HNMR谱1[92,119]目标产物8a~8i的HNMR参照文献归属。目标产物在δ1.10~1.49处出现的多重峰，为环丙基中-CH2-质子吸收峰；在δ2.85~3.66处出现的多重峰，为哌嗪环上质子吸收峰；在δ3.82~3.90为环丙基中-CH-质子吸收峰，在δ3.59~3.73处出现的吸收峰，为-COCH2-基中质子吸收峰；在δ7.03~8.45处出现的多重峰，为苯环质子吸收峰；在δ7.35~7.59左右出现的双峰，为喹啉环中C8-H质子的吸收峰；在δ7.71~7.93处出现的双峰，为喹啉环中C5-H质子吸收峰；在δ8.65~8.69处出现的单峰，为喹啉环中C2-H质子吸收峰；在—56— δ15.15~15.22左右处出现的单峰，为-COOH质子吸收峰。由于与分子内氟原子的偶合作用，C5-H和C8-H的质子吸收峰裂分为双峰。1[92,119]目标产物9a~9j的HNMR参照文献归属。目标产物在δ1.05~1.45处出现的多重峰，为环丙基中-CH2-质子吸收峰；在δ2.65~3.78处出现的多重峰，为哌嗪环上质子吸收峰；在δ3.82~3.90为环丙基中-CH-质子吸收峰，在δ3.25~3.73处出现的吸收峰，为-COCH2-基中质子吸收峰；在δ7.06~8.40处出现的多重峰，为苯环质子吸收峰；在δ7.2~7.60左右出现的双峰，为喹啉环中C8-H质子的吸收峰；在δ7.45~8.40处出现的双峰，为喹啉环中C5-H质子吸收峰；在δ8.62~8.67处出现的单峰，为喹啉环中C2-H质子吸收峰；在δ9.78~11.52处出现的单峰，为CONH质子吸收峰；在δ15.15~15.22左右处出现的单峰，为-COOH质子吸收峰。由于与分子内氟原子的偶合作用，C5-H和C8-H的质子吸收峰裂分为双峰。目标化合物8g和9d的MS谱解析：我们以代表目标化合物8g和9d为例进行了质谱的研究，化合物8g和9d的各种谱图见论文附图（Fig.3、Fig.6）。采用电子轰击源对化合物进行了测试。8g和9d的MS裂解机理推导如下：—57— OOOFFOCOOHOCCOOHOCCH2NNClHCHNNNNClm/z=499.1310(499.1312)35%m/z=499.1310(499.1312)35%i-裂解γHOOFFCOOHCOOHH2CNNClOH2+OCCNNNNHm/z=344.1010(344.1383)100%m/z=128.0028(128.0061)43%OOFFOCOOHOOCCH2NN-CO2OCCHNNN2NClClMm/z=499.1310(499.1312)32%m/z=455.1212(455.1401)15%α裂解ClOFOCOOHOCCH2NNN-CO2OOFFCOOH-CO2H2CNNH2CNNNNm/z=344.1010(344.1383)100%m/z=300.1512(300.1517)21%Scheme1化合物8g的质谱可能裂解机理图—58— Clm/z=127.0189(127.0211)7%NH2γ-HOOFFOCOOHOH-COHNCCH2NN2NCCH2NNNNClClMm/z=498.1470(498.1468)10%m/z=454.1572(454.1574)5%i-裂解i-裂解OOFFCOOH-CO2H2CNNH2CNNNNm/z=344.1010(344.1400)100%m/z=300.1512(300.1533)30%Scheme2化合物9d的质谱可能裂解机理图注：scheme1和scheme2中的m/z值括号内为实测值，括号外为理论值3.3.3生物活性的研究为了研发出抗菌谱更广、耐药性及抗菌活性更强的抗感染药物，我们设计并合成了两个系列的未见文献报导的环丙沙星衍生物8a~8i和9a~9j，并采用微量液体稀释法，以环丙沙星（Ciprofloxacin）为阳性对照物，测定了目标化合物8a~8i和9a~9j对大肠杆菌（Escherichiacoli）和人肺炎支原体（Klebsiellapneumonia）的抗菌活性。本部分工作由国家新药筛选中心协助完成。其结果见表14。从表14数据可以看出：所合成的两个系列的化合物对大肠杆菌都具有较强的抑菌活性，MIC值在0.156~10µg/mL之间，大部分目标化合物的MIC值在0.156~3.000µg/mL之间，具有较强抗大肠杆菌的活性，但活性都低于对照物环丙沙星；所有合成的目标化合物对人肺炎支原体抑菌活性非常明显，但也有差异，其中化合物9b,9e和9g的抑菌活性优于对照物环丙沙星(MIC=8C)，其最低抑菌浓度（MIC）为4C，化合物8b,9a,9d和9j的抑菌活性同对照物环丙沙—59— 星的抑菌活性相当，MIC值都为8C。通过对两个系列的目标化合物抑菌活性比较可知：两系列化合物对大肠杆菌和人肺炎支原体都有较强的抑菌活性，但抑菌程度亦有差异，总的结果是：由芳氧羰基亚甲基与环丙沙星所形成的系列目标化合物没有芳胺羰基亚甲基与环丙沙星所形成的系列目标化合物的抑菌活性强。表14目标化合物的体外抗菌活性ab化合物ArXE.coli.K.pneumoniae8aC6H5-O1.25>256E8b3-CH3C6H4-O2.58C8c4-CH3C6H4-O5>256E8d2,4-(CH3)2C6H3-O1.2564D8e4-CH3OC6H4-O0.312>256E8f2-BrC6H4-O0.31264D8g4-ClC6H4-O5128D8h2,4-Cl2C6H3-O2.532D8i2-C10H7-O1.25256E9aC6H5-NH0.156-0.3128C9b4-BrC6H4-NH0.6254C9c2-ClC6H4-NH10128E9d3-ClC6H4-NH1.258C9e4-ClC6H4-NH1.254C9f4-FC6H4-NH0.62532D9g2-O2NC6H4-NH0.6254C9h3-O2NC6H4-NH1.2532D9i4-O2NC6H4-NH0.62532DN9jNH2.58CSCiprofloxacin0.006258C-1a.MIC(µg⋅ml)值，为最低抑菌浓度。b.≤0.5,A.高度敏感;>0.5-2,B.中度敏感;>2.0-8.0,C.轻度敏感;>8.0,D.不敏感;>120.0,E.无作用。—60— 生物活性实验结果表明，在环丙沙星分子的哌嗪环上引入芳氧/胺基羰甲基后所得的化合物具有较高的抗大肠杆菌和人肺炎支原体的活性，尤其是抗人肺炎支原体活性，有些化合物的抗菌活性比对照物环丙沙星还要高，这一实验结果将为研究开发抗人肺炎支原体活性及抑制其它细菌活性的喹诺酮类药物奠定良好的基础，同时也为此类化合物的结构与活性关系的研究提供有力数据。—61— 第三章结论1.本论文以1-环丙基-6-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸为原料，设计并合成了19个未见文献报道的1-环丙基-6-氟-7-(4-芳氧/胺基羰基亚甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸化合物。1为合成新化合物还合成了25个相关的中间体化合物。利用IR、HNMR、MS及元素分析确认了新化合物的结构。并对目标化合物进行了生物活性研究。体外抗菌活性研究表明：所有目标化合物对大肠杆菌都具有较强的抑菌活性，MIC值在0.312~10µg/mL之间，但效果不如对照物环丙沙星；目标化合物对人肺炎支原体抑菌活性则十分明显，筛选出了三个目标化合物（9b、9e、9g），其抑菌活性优于对照物环丙沙星，而8b、9a、9d、9j的活性与对照物环丙沙星相当。生物活性实验结果表明，在环丙沙星分子的哌嗪环上引入芳氧/胺羰基亚甲基后所合成的化合物具有较高的抗菌活性。这一研究结果为此类化合物的结构与活性关系的研究提供了有力数据，并为进一步研究此类化合物的合成、结构修饰、生物活性研究以及开发抗人肺炎支原体活性及抑制其它细菌活性药物等奠定了基础。12.利用IR、HNMR、MS及元素分析等现代分析技术对目标化合物1进行了结构确定，并对所有目标化合物HNMR进行了归属，并给出了相应的偶合常数J值，推导出了代表化合物8g和9d的裂解机理；。3.研究目标化合物8a~8i和9a~9j的不同合成方法，给出了最佳合成条件：8a~8c、8f~8i、9a~9j可采用相转移催化法合成而8d、8e则必须采用超声波辐射与相转移联用技术的方法合成。采用超声波辐射与相转移联用技术的方法对氟喹诺酮7位哌嗪环进行N烷基化尚未见文献报道。—62— 致谢三年的研究生生活，自己所取得的每一份收获，都离不开老师和同学们的关心和帮助。在此，我首先感谢我的导师李英俊教授。在我这几年的学习、生活中倾注了李老师大量的精力和汗水，李老师渊博的学识，孜孜不倦的敬业精神，以身作则的人格风范等都使我受益匪浅。李老师的关心和支持使我顺利完成了我的学业。在论文完成的过程中，由选题，实验设计，结果分析到论文的撰写，每一个环节都凝聚着老师的心血，在这里对李老师表示最诚挚的谢意。感谢有机教研室的孙淑琴老师，无论在学习还是生活方面都得到了孙老师的帮助和指导。同时对实验员周晓霞老师及有机教研室其他老师在这几年对我的关心和帮助，表示衷心谢意。对化学系2004级的全体研究生同学三年来给予我的帮助表示衷心的感谢。此外，对同窗的张治广、孙亚珍、侯尼波、孙晓晓、刘军、丁万刚同学在生活和实验中给予我的支持与帮助表示真诚的谢意。核磁共振谱的测试分别由辽宁师范大学分析测试中心许永廷老师及大连理工大学化学化工学院的靳焜老师测定，质谱由大连理工大学化学化工学院的丛立英老师测定，生物活性实验由国家新药筛选中心完成，对这些老师给予的大力支持与协助，致以由衷的感谢。最后，还要感谢我的父母、所有的亲人及朋友，尤其是一直以来给支持、理解、和关爱的妻子，是他们的支持与鼓励才有我的今天。闻利平2007年5月—63— 论文附图：Fig.1目标化合物8g的IR谱1Fig.2目标化合物8g的HNMR谱—64— Fig.3目标化合物8g的MS谱Fig.4目标化合物9d的IR谱—65— 1Fig.5目标化合物9d的HNMR谱Fig.6目标化合物9d的MS谱—66— 参考文献[1]张婴元.合理应用氟喹诺酮类抗菌药.中华内科杂志,1999,38:7~8[2]陶国枢.药物流行病学与药品不良反应检测.中华老年医学杂志,2005,(12):927~928[3]陈超等.氟喹诺酮类药物不同品种间的安全性差异.药物不良反应杂志,2004,(5):289~293[4]GuillaumeA.,JacquesG.,NassiraM.,etal.Design,synthesisandactivityagainstToxoplasmagondii,Plasmodiumspp.,andMycobacteriumtuberculosisofnew6-fluoroquinolones.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2006,41:1478~1493[5]SriramD.,YogeeswariP.,SrichakravarthyN.,etal.Synthesisofstavudineaminoacidesterprodrugswithbroad-spectrumchemotherapeuticpropertiesfortheeffectivetreatmentofHIV/AIDS.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2004,14:1085~1087[6]SriramD.,SrichakravarthyN.,BalT.R.,etal.Synthesisofzidovudineprodrugswithbroad-spectrumchemotherapeuticpropertiesfortheeffectivetreatmentofHIV/AIDS.Biomedicine&Pharmacotherapy,2005,59:452~455;456~459[7]AnandV.,ShindikarC.L.,Viswanathan.Novelfluoroquinolones:design,synthesis,andinvivoactivityinmiceagainstMycobacteriumtuberculosisH37Rv.Bioorganic&Medicinalchemistryletters,2005,15:1803~1806[8]Jia-YuhSheu,Yeh-LongChen,Cherng-ChyiTzeng,etal.Synthesis,andAntimycobacterialandCytotoxicevaluationofcertainfluoroquinolonederivatives.HELVETICACHIMICAACTA,2003,86:2481~2489[9]周伟澄，周后元.喹诺酮类抗菌药物研究进展.中国医药工业杂志，2005，36（5）：309~312[10]VanBambekeF.,MichotJ.M.,VanEldereJ.Clin.Microbiol.Infect,2005,11:256[11]胡兴戎.细菌DNA促旋酶和拓朴异构酶IV基因突变与其喹诺酮耐药性的相关性能.国外医药抗生素分册，1999，20（3）：126[12]ChuD.T.W.,PlattnerJ.J.,KatzL.Newdirectionsinantibacterial—67— research.J.Med.Chem,1996,39(7):3853~3874[13]FroscoM.B.,LawrenceL.E.,BarrettJ.F.Quinoloneresistance.Exp.Opin.InvestDrugs,1999,8(12):2201~2223[14]ByrskierA.Noveltiesinthefieldoffluoroquinolones.Exp.Opin.InvestDrugs,1997,6(4):1227~1246[15]ChuD.T.W.,FernandesP.B.Recentdevelopmentsinthefieldofquinuoloneantibacterialagents.Adv.DrugRes,1991,21(1):39~46[16]蒋锦，刘明亮.氟喹诺酮类抗菌药的安全性.国外医药抗生素分册，2003，24（5）：226~231[17]Hing-BiuLee,ThomasE.PeartM.LewinaSvoboda.Determinationofofloxacin,norfloxacin,andciprofloxacininsewagebyselectiveolid-phaseextraction,liquidchromatographywithfluorescencedetection,andliquidchromatography–tandemmassspectrometry.JournalofChromatographyA,2007,1139:45~52[18]LesherGY,FroelichEJ,GruettMD,etal.Naphthyridinederivatives:anewclassofchemotherapeuticagents.JMedPharmChem,1962,91:1063~1065[19]RoblinD.Theclinicaldevelopmentofquinuoloneantibacterials.IntJPharmMed,1999,13(2):83~90[20]PickerillKE,PaladinoJA,SchentagJJ.Comparisonoffluoroquinolonesbasedonpharmakineticandpharmocodynamicparameters.Pharmatherapy,2000,20(4):417~428[21]CraigWA.PharmacokineticsPpharmacodynamicparameters:rationalforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis,1998,26(1):1~12[22]ZhanelGG,EnnisK,VercaigneL,etal.Acriticalreviewofthefluoroqui-nolones:focusonrespiratorytractinfections.Drugs,2002,62(1):13~59[23]FishD.N,ChowA.T.Theclinicalpharmacikineticsoflevofloxacin.ClinPharmacokinet,1997,32(2):101~119[24]WagstaffAJ,BalfourJA.Grepafloxacin.Drugs,1997,53(5):817~824[25]张志平.喹诺酮研究新进展.中国抗生素杂志，1999，24(1)：61~68[26]陈瑞红，梁建华，张石革.第四代氟喹诺酮类药物的研究与应用进展，—68— 中国药房，2001，12(2)：114~115[27]PrestonSL,DrusanoGL,BermanAL,etal.Pharmacodynamicsoflevo-floxacin:anewparadigmforearlyclinicaltrials.JAMA,1998,279(2):125~129[28]单靖珊，赵可新，张树林.喹诺酮类药物的进展及毒副作用.医药产业咨讯，2006，5（3）：147~149[29]董进和，董峰，赵宪荣.喹诺酮类药物的不良反应.中国药物滥用防治杂志，2002，6：13~16[30]仲兆金.喹诺酮类药物在儿科中的应用.国外医学抗生素学分册，2001,22(4)：176~178[31]王成新,从敏.氧氟沙星致双眼急性渗出型视网膜炎.中国实用眼科杂志,2002,20(12):958[32]李强,朱雄,王尔华.喹诺酮类抗菌剂结构与不良反应之间的关系.药学进展，2003，27(1)：29~33[33]BallP,TillotsonG.Tolerabilityoffluoroquinoloneantibiotics,past,presentedfuture.DrugSaf,1995,13:343[34]BlumMD,GrahamDJ,MeCloskeyCK.Temafloxacinsyndrome:reviewof95cases.ClinInfectDis,1994,18:946[35]NorrbySR,LietmanPS.Safetyandtolerabilityoffluoroquinolones.Drugs,1993,45(Suppl3):59[36]Copue,T.M.,Singh,KV.Comparativeinvitroactivityofnewfluo-roquinolonetrovafloxacin(CP-99219)againstγ-positivecocci.JAntimicrobChemother,1996,37(5):1011~1016[37]BallP,MandellL,NikiY,etal.Comparativetolerabilityofthenewerfluoroquinoloneantibacterials.DrugSaf,1999,21:407[38]BastDJ,deAzavedoJCS.Quinoloneresistance:olderconceptandnewerdevelopments.Curr.Infect.DisReport,2001,3:20[39]ChildS.Safetyoffluoroquinoloneantibiotic:Focusonmolecularstructure.InfectUrol,2000,13:3[40]DomagalaJ.M.Structure-activityandstructure-side-effectrelationshipsforthequinoloneantibacterials.JAntimicrobChemother,1994,33(5):—69— 685~706[41]TakshiT.,FumikoT.,YorikoI.,etal.Hydrophilicityofquinolonesisnotanexclusivefactorfordecreasedactivityinefflux-mediatedresiatantmutantsofstaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother,1996,40(8):1835~1842.[42]VincentT.A.TheFutureofthequinolones.Drugs,1999,58(2):1~5[43]刘明亮.喹诺酮类抗菌药的概况与展望.国外医学抗生素学分册，2001,22(1)：1~4[44]朱圣东,吴迎.氟喹诺酮类抗菌药物的合成与开发.化学工艺与工程技术，2001，22(1)：13~18[45]周伟澄,周后元.喹诺酮类抗菌药物研究进展.中国医药工业杂志，1997,28(2）：75~81[46]张贞发，周伟澄.氟喹诺酮构效关系研究的新进展.中国医药工业杂志，2003，34(1)：36~43[47]贾学顺，王玉炉，何方淑，等.1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（4-芳酰硫代氨甲酰基-1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸的合成与抗菌作用.药学学报，1993，28(6)：477~480[48]郑虎主编.药物化学,北京,中国医药科技出版社，2000，151[59]ToshioU.,HirosatoK.,YoshimasaI.,etal.SynthesesandAntibacterialActivitiesof7-(4-Hydroxypiperazin-1-yl)quinolonesl.J.Med.Chem.1990,33:2929~2932[50]ViolettaC.,CristinaP.,StefanoM.,etal.6-AminoquinolonesasNewPotentialAnti-HIVAgents.J.Med.Chem.2000,43:3799~3802[51]CulbertsonT.P.,DomagalaJ.M.,PetersonP.,etal.New7-SubstitutedQuinoloneAntibacterialAgents.J.Heterocycl.Chem.1987,24:1509~1520[52]张永信译.DR-3355的体外与体内抗菌作用.国外医药抗生素分册，1992,13(1)：53[53]LiQ.,ChuD.T.,ClaiboreA.,etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipof2-pyridone:anovelseriesofpotentDNAgyraseinhibitorsantibacterialagents.J.Meb.Chem.1996,39:3070~3084—70— [54]FlammR.K.,VojtkoC.,ChuD.T.,etal.InvitroevaluationofABT-719,anovelDNAgyraseinhibitor.AntimicrobAgentChemother.1995,39:964~971.[55]EliopoulosG.M.,ColeG.,ChuD.T.InvitroactivityofA170568.1,anovel2-pyridoneantimicrobialagent.AntimicrobAgentChemother.1995,39:850~857[56]AlderJ.,ClementJ.,MeulbroekJ.,etal.EfficaciesofABT-719andrelated2-pyridones,memberofnewclassofantibacterialagents,againstexperimentalbacterialinfections.AntimicrobAgentChemother.1995,39:971~984[57]AsahinaY.Preparationofquinolonecarboxylicacidderivativesasbacterialcides.JP:2000:256325,2000-09-19.Chem.Anstr.2000,133:237869[58]PiddockL.J.V.,JinY.F.,GriggsD.J.EffectofhydrophobicityandmolecularmassontheaccumulationoffluoroquinolonesbyStaphyloccus.JAntimicrobChemother,2001,47:261~272[59]MitsuyamaJ.Thepost-antibacterialeffectofquinolonesagainstS.pneumoniae.JAntimicrobChemother,1999,45:201~207[60]SakaeN.,YazakiA.,KuramotoY.,etal.PreparationofQuinolinecarbo-xylicacidderivativesasbactericides.WO:9823592,1998-06-04.(CA1998,129:41087)[61]YazakiA.,NiinoY.,OhshitaY.,etal.Preparationofnovelpyridinecarboxylicacidderivativesorsaltthereofandantibacterialagentscontainingthesameastheactiveintergradient.WO:9740036,1997-10-30.(CA1997,127:331407)[62]吴问根,王尔华,闵知大.新型四环氟喹诺酮类抗菌剂的合成研究.中国药科大学学报,1999,30（1）：3[63]郭惠元.吡酮酸类抗菌药物的构效关系.中国抗生素杂志，1992，17(2)：99~117[64]苗华,郭育红,郭惠元.喹诺酮化学新进展.国外医药抗生素分册，1993,14(6)：434~440—71— [65]周伟澄,张秀平.九十年代氟喹诺酮的结构改造，见：第三届全国喹诺酮抗菌药科研与临床应用研讨会论文汇编。杭州：中国药学会抗生素专业委员会，1996，57[66]李江波,张敬畅,林瑞森，等.对喹诺酮C-3位构效关系的一些影响因素.北京化工大学学报，2000，27(3)：85~87[67]MiyamotoT.,MatsumotoJ.,ChibaK.,etal.Synthesisandstructureactivityrelationshipsof5-substituted6,8-difluoroquinolones.J.Med.Chem.1990,33(6):1645~1656[68]FujitaM.,EgawaH.,MiyamotoT.,etal.5-alkoxyimidazoquinolonesaspotentialantibacterialagents.Chem.Pharm.Bull.1996,44(5):987[69]李江波，邹建卫，林瑞森，等.5位取代基对喹诺酮构效关系的影响因素.科技通报，2000，16(3)：198~200[70]Fung-TomcJ.C.,MinassianB.,KolekB.,etal.Antibacterialspectrumofanoveldesfluoro(6)quinoloneBMS-284756.AntimicrobAgentsChemother,2000,44:3351~3356[71]DoughertyT.J.,BeaulieuD.,BarrettJ.F.Novelquinolonesandtheimpactonresistance.DrugDiscoveryToday,2001,6:529~536[72]ElmoreS.W.,CooperC.S.,SchultzC.C.,etal.Quinoloneandnaphthyri-dinecarboxylicacidantibacterials.WO:0132655,2001-11-03.(CA2001,134:353259)[73]HayashiK.,KitoT.,MitsuyamaJ.,etal.Preparationofquinolone-carboxylicacidderivativesasantibiotics.WO:9951588,1999-11-30.(CA1999,131:271816)[74]王洪权，戚建军，孙兰英，等.吡酮酸类抗菌药物的研究：XⅢ.6-甲基-1-环丙基-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用.中国抗生素杂志，1997，22：340~344.[75]李向红，田治明，苗华，等.吡酮酸类抗菌药物的研究：XⅡ.6-氯-1-环丙基-7-(1-哌秦基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用.药学学报，1997，32(11)：844~851[76]ArticoM.,MaiA.,SbardellaG.,etal.Nitroquinoloneswithbroadspectrumantibacterialactivityinvitro.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9:—72— 1651~1656[77]吴斌.氟喹诺酮类化合物的合成及其抗菌活性研究：[硕士学位论文].沈阳：中国药科大学，2000[78]BryskierA.,ChantotJ.F.Classificationandstructure-activityrela-tionshipsoffluoroquinolone.Drugs.1995,49(2):16~18[79]杨玉社，嵇汝运，胡增建，等.左旋氧氟沙星类似物的合成及其构效关系.药学学报，1999，34(3)：97~202[80]吴斌，王尔华.新一类氟喹诺酮药物—苯磺酰胺氟喹诺酮.药学进展，2000，24(3)：148~154[81]FleminghamD.,RobbinsM.J.,DencerC.,etal.Invitroactivityofgemifloxacin.JAntimicrob.Chemother.1999,44(SupplA):131~136[82]YoonS.J.,ChungY.H.,LeeC.W.,etal.Preparationandantibacterialactivityofquinolinecarboxylicacidderivatives.WO:9900393,1999-01-07.(CA1999,130:110281)[83]TakemuraM.,KimuraY.,TakahashiH.,etal.PreparationofCissub-stitutedaminocycloalkyl-pyrrolidinederivativesof1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboylicacidsasantimicrobialdrugsetal.US:6121285,2000-03-29.(CA2000,133:237871)[84]TakemuraM.,TakahashiH.,MiyauchiR.,etal.Preparationof7-[3-(cycloalkylaminomethylpyrrolidin)-l-yl]quinolonederivativesasantibacterialagentsetal.WO:0031062,2000-11-24(CA2000,132:347503)[85]TakemuraM.,TakahashiH.,MiyauchiR.,etal.PreparationofCis-substitutedaminocyclopro-panesasintermediatesforquinoloneantibiotics.JP:11199561,1999-07-27.(CA1999,131:102193)[86]KatoH.,YasudaS.,YoshidaT.Preparationof7-(hydroxylpyrrolidinyl)-quinolonecarboxylicacidsasantibacterialagents.JP:10324686,1998-12-08.(CA1999,130:81420)[87]YunS.,JungY.,LeeJ.,etal.Antimicrobialquinolonederivativesandprocessforthepreparation.KR:9703501,1997-05-18.CA2000,133:207914[88]KimD.Y.,JungI.C.,LeeJ.W.,etal.Synthesisandantimicrobialactivity—73— of7-(1,3-dihydropyrrolo)quinolone-3-carboxylicacids.J.Korea.Chem.Soc.1998,42:102.CA1998,128:230273[89]AloveroF.L.,PanX.,MorrisJ.E.,etal.Engineeringthespecificityoffloroquinolones:BenzenesulfonamidemodificationatC-7ofciprofloxacinchangeitstargetinStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother,2000,44:320~325[90]ChenY.,FangK.,SheuJ.,etal.Synthesisandantibacterialevaluationofcertainquinolonederivatives.JMedChem,2001,44:2374~2377[91]李英俊，戴瑜嘉，陈继畴.相转移催化法合成芳氧基乙酸芳酯及硫赶酸苯酯.高等学校化学学报，1988，9(6)：584~589[92]李英俊,刘素娜,许永廷,等.1-环丙基-6-氟-7-(4-酰基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成及其抗菌活性研究.有机化学,2005,25(10):1221~1226[93]ToshioUno,ToshimiOkuno,KiyotakaKawakami,etal.Synthesisofantimicrobialagents.inVivometabolismof7-(4-HydroxyPiperazin1-yl)quinolones.JournalofMedicinalChemistry.1993，36(19)：2711~2715[94]HirosatoK.,FumioS.,YasuoK.,etal.StudiesonprodrugsSynthesisandantimicrobialactivityofN-(Oxoalkyl)norfloxacinderivatives.J.Med.Chem.1986,29:2020~2024[95]Ger.Offen.DE3308908.A1.1984[96]李冕，新型抗厌氧菌喹诺酮类化合物的设计与合成.[硕士学位论文].河南,郑州大学2000[97]Ger.Offen.DE3306772.A1.1984[98]AlirezaForoumadi,MehdiOboudiat,SaeedEmami,etal.SynthesisandantibacterialactivityofN-[2-[5-(methylthio)thiophen-2-yl]-2-oxoethyl]andN-[2-[5-(methylthio)thiophen-2-yl]-2-(oxyimino)ethyl]piperazinylquinolonederivatives.Bioorganic&MedecinalChemistry.2006,16:3499~3503[99]叶发青，丁友梅，叶松，等.诺氟沙星衍生物的合成及抗菌活性研究.中国药物化学杂志，2003，53（3）：131~137[100]叶发青，丁友梅，陈莉，等.环丙沙星衍生物的合成及抗菌活性研究.—74— 药学学报，2005，40（2）：132~135。[101]MichaelE.,JungEricC.,YangBinhT.Vu,etal.Glycosylationoffluoroquinolonesthroughderectandoxygenatedpolymethylenelinkagesasasugar-mediatedactivetranspoutsystemforantimicrobials.J.Med.Chem.1999,42:3899~3909[102]AlirezaF,FatemehS,MohammadH.M.,etal.SynthesisandinvitroantibacterialactivityofsomeN-(5-aryl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)Pipera-zinylquinuolonederivatives.ILFARMACO,2003,58:1023~1028.[103]Ger.Offen.DE3248505；3248507.A1.1984。[104]谢建刚，廖新成，屈凌波，等.1-乙基氟-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢氧代喹啉-3-羧酸类似物的合成.郑州大学学报（理学版），2003,35（3）：75~78[105]万志龙，郭慧元.喹诺酮的合成与抗菌活性.国外医药抗生素分册2006，27（4）：148~158[106]MONIRA.A.,ISMAILM.M.,El-HELBYA.G.,etal.Synthesisandpreliminarypharmacologicalstudyofsomenewderivativesof1-phenyl-4-oxo(1H)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinederivatives.AlexandriaJ.Pharm.Sci.,2003,17(1):1-11[Chem.Abstr.2004,140:163802][107]El-HELBYA.A.,ALDELWAHABM.H.Synthesisofsomenewderivativesof3H-quinazolin-4-onewithanticipatedanticonvulsantactivity.Egyption,JournalofBiomedicalsciences,2003,11,297~307[Chem.Abstr.2004,140:357284][108]白绂祥,冷宗康,应慧卿,等.抗日本血吸虫病药物研究.药学学报,1981,16(8):621~624.[109]SVERRED.,ARTHURM.K.,4-Nitrophenylestersofcarbonatesasleatherfungicides.J.Am.Leatherchemists’Assoc.,1960,55:480~98[110]TIWARIS.S.,WATHT.B.,Newinsecticides.CurrentSci.,1957,26:397~398[111]KOROLEVL.I.,VOǐTEHKOVAV.A.,STONOVLD.Testingnewcompoundsforthepreharvestdefoliationofcotton.Tashkent,1957,215~218[Chem.Abstr.1960,54:7959f].—75— [112]柴超,叶非.除草剂安全剂对氯乙酰苯胺类除草剂代谢的影响.农药，2004，143（16）：241~244[113]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物合成手册，2003[114]GülhanT.Z.,ZaferA.K.,MehmetT.Y.,etal.Synthesisandantimicrobialactivityof4-phenyl/cyclohexyl-5-(1-phenoxyethyl)-3-[N-(2-thiazolyl)acetamido]thio-4H-1,2,4-triazolederivatives.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2005,40:607~613[115]李英俊，闻利平，孙淑琴，等.氯乙酸芳酯的相转移催化研究.辽宁师范大学学报（自然科学版），2006，29（4）：456~458[116]李英俊，付兴吉，许永廷，等.超声波辐射固-液相芳氧（硫）基羧酸的合成.应用化学，1993，10(6)：97~98[117]李英俊,罗明明,黄金萍,等.芳硫基乙酸衍生物的合成及生物活性.化学通报,2000,(13)：W091[118]李英俊，许铁刚，孙淑琴，等.α-萘乙酰芳胺的相转移催化合成.辽宁师范大学学报（自然科学版），2000，12(4)：381~383[119]李英俊，刘素娜，靳焜，等.ANMRStudyofaNovelCiprofloxacinDerivativeasaPotentialAntibacterialAgent.波谱学杂志，2004，21(3)：317[120]IwaoT.,YoshioK.,KazuoY.Substratespecificityinesterhydrolysisbyanewwater-solubleheterocyclophane.J.Am.Chem.Soc.,1981,103:6486~6492[121]《中国商品大词典》编委会.化学试剂分册.北京:中国商业出版社,1994年,1451[122]SperoniG.,lscoG.,reriC.A.Estersofthiocyanoaceticacidandtheirinsecticidalpropertives，Chimica.eindustria,1951,33:209~211[123]Kim,S.C.,Kwon,B.M.Synthesis,1982,795~796[124]SvetkinV.Y.,KretsuZ.G.,ObscheiZ.Khim,1958,28:1864~1865[Chem.Abstr.,1959,53,1112]—76— 学位论文独创性声明本人承诺：所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文中除特别加以标注和致谢的地方外，不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的研究成果，其他同志的研究成果对本人的启示和所提供的帮助，均已在论文中做了明确的声明并表示谢意。学位论文作者签名：日期：学位论文版权的使用授权书本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定，及学校有权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘，允许论文被查阅和借阅。本文授权辽宁师范大学，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库并进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后使用本授权书。学位论文作者签名：指导教师签名：日期：—77—'