生物等效性现场核查要点及常见问题介绍

生物等效性现场核查要点及常见问题介绍生物等效性现场核查要点及常见问题介绍刘鹤田晓娟李慧芬周宏于磊佟利家生物等效性(Bioequivalence,BE)是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,给予相同的剂量,其活性成分吸收速度和程度的差异无统计学意义.《药品注册管理办法》将生物等效性试验归于临床试验,指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的实验条件下,其活性成分吸收程度和速度无统计学差异的人体试验.生物等效性研究对于保证受试药品与参比药品具有相同的有效性和安全性极其重要,在新药开发和新药评价中有着不可替代的作用.国家食品药品监督管理局于2008年6月发布实施了《药品注册现场核查管理规定》(以下简称《规定》).《规定》中要求省级药品监管部门应当对所受理药品注册申请的临床研究情况实施现场核查,旨在对临床研究情况进行实地确证,对原始记录进行审查,确认申报资料的真实性,准确性和完整性.生物等效性研究是临床研究中的重要部分,是安全用药的必要保证,因此,生物等效性研究的现场考核亦是现场核查工作的重要组成部分.本文依 据《规定》的要求,结合笔者多次现场核查的工作体会,重点对临床试验条件和临床试验记录两方面核查要点和常见问题进行介绍临床试验条件完善的临床试验条件是成功完成生物等效性试验的基础.《规定》对此方面的要求为:临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格,是否具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件;临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致;试验人员是否从事过该项研究工作,其承担的相应工作,研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致;临床试验设备,仪器是否与试验项目相适应,其设备型号,性能,使用记录等是否与申报资料一致.笔者在现场核查中发现不符合《规定》上述要求的常见问题主要有:有的临床试验机构的资格证书已经过期,在进行再认证之前仍继续开展临床试验;有的临床试验在《药物临床试验批件》下发之前就已经开始;一个试验人员同时承担多项临床试验,从时间上不能保证有精力对每个项目进行相应的研究;仪器使用记录存在后补现象.临床试验记录临床试验记录是进行临床试验的重要记录,通过此记录可以全面详细地了解 整个临床试验的过程,生物等效性的临床试验记录同样也是现场核查的重要内容.《规定》关于临床试验记录进行核查的具体要点如下:知情同意书的签署.知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署.必要时对受试者进行电话核实,以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验,是否知情等情况.临床试验用药物的接收和使用.试验用药品的批号是否与质量检验报告,临床试验总结报告,申请资料对应一致;试验用药品的接收,使用和回收是否有原始记录,发放者是否均有签名.药物的接受数量,使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致;试验用药品的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录,临床试验报告对应一致.临床试验数据的溯源.病例报告表(CRF)与原始资料以及申报资料是否对应一致;原始资料中的临床检查数据是否能够溯源,必要时对临床检验部门进行核查,以核实临床检查数据的真实性;临床试验过程中是否对发生严重不良事件(SAE),合并用药情况进行记录,是否与临床总结报告一致;申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数是否对应一致.药代动力学与生物等效性试验中原始 图谱的溯源.纸质图谱是否包含完整的信息,并与数据库中电子图谱一致;原始图谱及数据是否与临床试验总结报告对应一致;进样时间(或采集时间)是否与试验时间,仪器使用时间对应一致;图谱记录的测试样品编号是否与相应受试者血标本编号的记录对应一致.统计报告与临床实验总结报告一致.生物等效性试验与其他临床试验相比存在其特殊性,其试验周期较短,试验期间受试者都被规定入住试验场所内,所以给药和服药方面一般没有严重问题,但其他方面也依然存在违规现象.除肿瘤药等特殊用药外,其余的大部分生物等效性试验的受试者往往为正常人,没有其他治疗的过程,试验人员因此往往忽略CRF表和原始病历的建立,直接将CRF表和原始病历建为同一份表格,甚至有的研究单位没有建立患者病历.另外一个生物等效性的常见问题是,有的等效性药物是双周期给药,一般情况下前一周期的受试者在进行完前一轮试验后,间隔一段(洗脱期),就可以进行下一轮试验.而有的研究单位仍在洗脱期就对此受试者直接开始下一周期的试验.第三,由于生物等效性试验须所有受试者同时开始试验,凶此有的研究单位经常将两批筛查的受试者合并在一起进行试验,而第一批受试者的健康体检结果往往已经 超过方案中所规定的时间.其他现场核查200g.6(下)l首都医药...9保健食品标签,产品说明书和宣传材料调查近年来,由于消费者营养保健意识的增强,不断增长的消费需求带动了保健食品的市场发展扩大,尤其是品牌保健食品更是呈现出了强劲发展的势头.保健食品生产企业为了适应t3益加剧的市场竞争,在保健食品包装标签,说明书的保健功能宣传上费尽心机.当前,保健食品标签,说明书存在颇多问题:个别企业未经有关部门许可擅自改变保健食品的名称,夸大宣传保健功能,任意删减不适宜人群,注意事项等,少数企业夸大宣传其产品的保健功能尤其突出.笔者对60份不合格保健食品标签,说明书进行汇总分析,并提出相应的监管对策.夸大宣传最为突出,擅自更改产品名称,说明书时有发生调查对象为北京市海淀区保健食品批发,零售经销部销售的已获得卫生部颁发的《保健食品批准证书》的保健食品.随机抽查大,中,小型商店,药店各2个.调查内容为保健食品的标签,产品说明书,包括产品宣传单,广告(包括中影广告,电视广告,路边广告,张贴广告纸等).被抽查的115种保健食品的产品名称中,4种产品外包装上的产品名称与保健食品批文上的产品名称不一致,占抽查保 健品总数的3.2%;8种产品有保健功能夸大宣传,占抽查检样品的6.6%;4种保健食品标签,产品说明书,宣传材料中将产品的适宜人群扩大,占抽样产品的3.2%;2种保健食品的包装上不适宜人群删减或缺失,占抽检总数的1.6%;2种保健食品标签的食用量及食用方法与卫生部颁发的毛正银《保健食品批准证书》的内容不一致,占抽检总数的1.6%.115种保健食品均在外包装上注明了保质期,同时均未发现批准文号扩大使用的情况.源头治理保健食品广告.加大不合格产品的处罚力度从以上调查结果来看,绝大多数保健食品生产企业能够按照卫生部保健食品批文的内容来设计产品的标签,产品说明书,宣传材料.但是也有一些保健食品生产企业未经卫生部许可,擅自夸大宣传保健功能,扩大适宜人群,删减不适宜人群,注意事项等,个别企业甚至更改保健产品的名称.其中较为突出的问题是夸大宣传保健功能.1995年l0月30日,卫生部发布《中华人民共和国食品卫生法》,正式列入了保健食品管理的有关内容,并于1996年3月15日发布了《保健食品管理办法》(1996年6月1日起正式实施).《中华人民共和国食品卫生法》第45条和《保健食品管理办法》相配套,卫生部还发布 了《保健食品功能学评价程序和检验方法》等一系列技术文件,标准,对保健食品及管理做出了更加具体的技术规定.卫生部门还在1997年,1998年已发出通知,要求各省,自治区,直辖市行政部门加强对保健食品的市场清理整顿工作.但是近段时期以来,夸大宣传保健功能的行为又有所抬头,同时,由于个别行政部门疏于对保健食品标签,产品说明书,宣传材料的监督管理,使这种现象愈演愈烈.这种行为实际上是一种不合理的恶性竞争,必将扰乱保健食品市场.因此,笔者认为应从三个方面加大治理的力度,从根本上遏制这种现象的蔓延.严格保健食品广告审查.广告审查机关(包括行政部门)在审查保健食品的广告内容时,心须按照卫生部颁发的《保健食品批准证书》内容对保健食品广告进行严格审查,凡是夸大宣传保健功能的广告一律不予发布.进一步加强对保健食品市场的监督管理.每年对保健食品进行全面的清理整顿工作,重点检查保健食品的标签,产品说明书和宣传材料.各级行政部门对于少数夸大宣传保健功能的生产企业,心须要求其限期改正,逾期不改的,坚决按照《中华人民共和国食品卫生法》及《保健食品管理办法》的有关规定予以行政处罚. 加强对保健食品的13常监督管理,加大对不合格保健食品标签,说明书的处罚力度.药监执法人员要积极主动提供技术指导和帮助,督促企业按照相关法律法规的要求规范广告宣传,并定期向药监部门报送其产品的标签和宣传材料,建立完善的档案管理系统或上网或公示,以备生产者,经营者,监督者和消费者查阅.对违法者予以查处,责令其停止生产经营,情节严重者应吊销其卫生许可证.(作者单位为北京市药品监督管理局海淀分局)的常见问题与其他临床试验基本相同,如临床检验结果无法溯源或者图谱时间重迭等,可参看药品审评巾心的其他相关文章,本文不冉赘述.fDI200g6(下)I首部医药人体生物等效性试验在仿制药的开发方面已经得到了广泛的重视和应用,但是在具体的实践中还是存在诸多问题和违规现象.这表明无论是企业还是各研究机构都应该给予足够重视,规范试验,认真执行方案,这样才能不断提高我国药物研发水平.(作者单位为北京市药品审评中心)