中药黄酮类成分结构改造的研究进展

'中药黄酮类成分结构改造的研究进展周长征(山东中医药大学济南山东济南250355)【摘要】通过对葛根有效成分结构改造的研究进展为例，去反应中药有效成分结构改造的研宄进展。【中图分类号】R284【文献标识码】B【文章编号】2095-1752(2012)05-0353-02[Abstract]Througheffectivecomponentsofpuerariaresearchprogressofstructuralmodificationasanexample,theresponsesoftheTCMstructuralmodificationisreviewed.【Keywords】葛根葛根素黄豆甙元结构改造药理作用以葛根为例，对葛根有效成分的结构改造进行综述，以期为葛根的现代研究提供参考，同时也部分反映我们对整个中药有效成分结构改造的研究进展。现代药理研究证明，葛根具有降低血管阻力，改善心、脑血液循环等作用。由于其对心脑血管疾病具有重要的药理和治疗作用，其有效成分的研究必将日益受到国内外学者的广泛关注，因此，木文对葛根有效成分的结构改造做一综述，以期为葛根的现代研究提供参考。1、葛根有效成分结构改造1.1黄豆甙元结构改造葛根黄豆武元(daidzein7,4’-二轻基异黄酮)作为葛根(Pueraliaobata)的一种活性成分，由于异黄酮结构，其水溶性和脂溶性均相当差，生物利用度不好，限制了它的广泛应用。曾有人用物理方法寻求改善黄豆甙元溶解度[5]。但未达到理想效果。因此用化学方法对葛根黄豆甙元进行结构改造改善溶解度和药效已引起广泛的重视。近二十多年来对葛根黄豆甙的结构改造进行了许多研究。国内外文献报道的结构多为改变4&rSqU0;位、7位、2位、3&rSqU0;位取代基以改善其溶解度或增强疗效，并了解其构效关系。葛根黄豆甙元结构为，通式为以下便以4&rSqU0;位取代基为例进行讨论。 由上表可以看出，当黄豆甙元的4&rsqU0;位的羧基被甲氧基（12），乙氧羰基次甲氧基（121）取代后，抗缺氧作用增强。被氨基（17）、氢（13）及氯（14）取代后作用减弱，氨基乙酰化后（16）作用较氨基取代化合物作用增强，硝基取代化合物（15）抗缺氧作用差，可见4&rSqU0;位的不冋取代基对生物活性有一定的影响。1.2葛根素的结构改造研究葛根素是葛根的有效成分之一，是葛根心脑血管活性的主要物质基础。它已作为原料制成药品在临床上广泛使用，用于治疗心绞痛、高血压、心肌梗塞、心律失常、高粘血症、β-高敏症和视网膜阻塞等疾病。但葛根素在水溶性和脂溶性较低，据报道，葛根素在水中的溶解度仅为1100mol/L，其临床使用的注射剂中需加入助溶剂，以提高溶解度。由于人部分药物的疗效是由药物分子与生物受体分子间的相互作用而产生，因此药物分子的溶解性能及分子的大小、形状和空间结构都很重要。由此可通过结构修饰来改善葛根素的水溶性和脂溶性，并改变其空间结构，从而影响葛根素的药理活性，这对增加葛根素的药用价值具冇重要的意义。杨若琳等对葛根素进行了结构改造，制备出了一系列衍生物，并研究了其对眼内组织血流量的影响。认为由于葛根素7,4&rSqUO;-二酚羟基显示的酸性，因此对葛根素溶解性能的改变主要集中于酚羟基，而由于异黄酮母核的平面结构，对其空间结构的改变主要集中于糖部分。用醚化及酰化的方法对葛根素的酚羟基和糖C6&rSqU0;醇羟基进行了修饰，同吋分别选择了对葛根素脂溶性、水溶性和空间结构有较大影响的基团。经结构修饰共合成了10个化合物，其中8个为新化合物。为了进•一步研究羟乙基化葛根素的生理活性，侯殿杰等采用卤代乙醇法与环氧乙烷法，对上述G7的制备进行了研究。实验发现，采用卤代乙醇法，反应体系中总是存在原料葛根素与4&rSqU0;-单羟乙基化产物与0标产物7,4’-二氧（β羟乙基）葛根素（G7）,而且S标产物的比例不超过20%, 反应转化率低，分离难度大。造成这种结果的原因可能是由于葛根素7位酚羟基邻位上有一个多羟基的葡萄糖基团，影响该羟基与卤化物的反应，或由于卤代乙醇本身的亲电性不够强，而难与7位酚羟基反应。而采用环氧乙烷法，反应中仅用催化量的碱来使酚羟基生成负氧离子，由于环氧乙烷分子小，亲电性较强，7,4&rsqUO;位两个酚羟基很容易与之反应。另外，反应中采用催化量的碱，避免了葡萄糖基团上的羟基发生羟乙基化，iL由于反应温度控制在60〜70°C之间，也避免了环氧乙烷的自聚。使反应产物单一，产率可达90%以上，而且易于分离，是制备G7的简单实用的方法。2结论目前葛根素结构修饰改造的研究已取得了一定成果，但其深度还远远不够，基于引入基团的方法和原理研究还不够深入。引入NO供体基团以后，.其在体内N0的释放机制和葛根素部分的代谢机制研究也不够深入。将一些具奋艽他药效作用的功能基团与葛根素结合，来增强并改变葛根素的功效，是今后葛根素分子修饰值得研宄的方向。对葛根素的结构改造0前还多属于非合理的药物设计，希望以后能更多与药物化学、分子生物学进行结合，寻找出理化性质和生物活性更好的葛根素衍生物，使合成的过程更加明确，更加可控。4’位取代基对抗缺氧作用的影响附表'