实验设计基本原则

'临床科研的基本要素和原则张合喜新乡医学院公共卫生学院 医学研究的基本原则PrinciplesofMedicalResearch 医学研究的基本原则一、伦理学原则二、新医学模式原则三、盲法原则四、数理统计学原则对照原则随机原则重复原则均衡原则 伦理学原则principleofblindness一般道德原则人体试验的道德原则安慰剂和盲法的应用新技术应用的伦理学问题 医学研究中的一般道德原则研究的目的只能是造福人类的身体健康，任何违背这一目的的研究，不仅是不道德的，也是不允许的；在科学研究中，包括各种实验、观察和其他种种科研行为不能损害人们的身体健康，不能增加病人的痛苦；由于研究的最终成果都要用之于人，因此在科学研究中，必须十分注意坚持实事求是的原则，不能有任何疏忽大意。否则就有可能给人体生命造成严重的后果。 人体试验的道德原则人体试验是医学研究的特殊性所决定的，是不以人的意志为转移的客观存在。世界卫生组织和一些国家的医学界、法学界人士曾多次研究制定了有关的原则，其中以1964年在芬兰召开的第十八界世界医学大会所正式通过的《赫尔辛基宣言》为代表性文件。 赫尔辛基宣言（节选1）一、基本原则1．涉及人体的生物医学研究必须遵从普遍认可的科学原则，也应该以合格地进行的实验室和动物试验及充分了解科学文献为基础。5．每一项涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者可能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的受益比较后方可进行。关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。6．必须尊重受试者的权力，保护受试者。试验采取的每一步都应尊重受试者的隐私，对受试者身体上和精神上的影响降至最小。 赫尔辛基宣言（节选2）8．在发表研究结果时，医师有责任保证结果的准确性。实验报告与本宣言所设的原则不符时，不应发表。9．对任何人体研究，每一名受试者都应告知研究的目的、方法、预期的收益、可能的危险性，以及研究可能带来的不适。受试者在任何时候可自由取消其参加研究的同意。因此，医生应该得到受试者所给的知情同意，最好是书面的。11．在法律上无资格的情况下，按照国家法规，知情同意应从合法监护人处取得。12．试验方案自始至终应该含有关于道德考虑的陈述，并指出符合于本宣言中所述的原则。 赫尔辛基宣言（节选3）二、医学研究与医疗照顾相结合（临床研究）1．在病人的治疗中，医师若断定一种新的诊断或治疗方法有望于挽救生命、恢复健康或减轻病痛时，有权采用此方法。2．一种新方法的可能受益、危险性和不适应与现有的最佳诊疗方法的优点相权衡。3．在任何医学研究中，每一受试者，包括任何对照组中的受试者，应该确保有最佳的已证实的诊疗方法。4．受试者拒绝参加一项研究不应损害医师与受试者的关系。5．如果医师认为不取得同意是必要的，此建议的特殊理由必须在试验方案中述明，并送至独立的委员会。6．医师可将医学研究与医疗照顾相结合，其目的为获得新的医学知识，结合的程度限于证明医学研究对受试者有潜在的诊断或治疗价值。 赫尔辛基宣言（节选4）三、涉及人体的非治疗性生物医学研究（非临床生物医学研究）1．在人体进行的医学研究的纯学术性应用中，医师有责任一直是进行生物医学研究的对象的生命与继续的保护者。2．受试者应为志愿者，或是健康人，或是实验设计与其疾病无关的病人。3．如研究者或研究组认为继续进行试验可对受试者有害，应即停止研究。4．对涉及人体的试验，学术上的或社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。 安慰剂和盲法的应用原则临床研究中使用安慰剂和盲法是为了消除主观因素的干扰，使获得的信息更加客观、真实，是正确评价试验效果所必须采取的措施，并不违背伦理学原则。相反，如果将没有经过客观评价的药物或技术推广应用，则是对病人不负责的，也是不道德的。但安慰剂的应用应严格限制，只有当病人的病情比较稳定，只使用安慰剂不会带来不良后果，也不会因为使用安慰剂延误治疗或错过治疗时机的情况下方可使用。 新技术应用的伦理学问题新技术应用的伦理学问题表现在三个方面：一是向传统的道德观念提出挑战，要求突破传统观念的束缚，使一些新技术能够造福人类；二是需要确立新的伦理道德原则，以保证医学科学朝着从根本上解决人类健康这个总目标的方向发展；三是具有重大学术意义的成果可能会超越现实存在的伦理学原则。涉及伦理学问题的新方法、新技术有：优生与遗传、脏器移植、人工授精、试管婴儿、遗传工程、人体克隆、变性手术、处女膜修补、以及胎儿性别鉴定、残废新生儿的处置、安乐死等。 新医学模式原则principleofnewmedicalmodel医学模式：也称医学观，是一定历史时期人们对健康和疾病的总的观点或看法。社会-心理-生物医学模式（Engel,1977）对新医学模式的理解：反映了疾病谱或死亡谱的变化、反映了疾病病因的变化、反映了人们对健康要求的变化。医学研究必须适应医学模式的转变，真正反映现代医学的发展方向，真正认识（甚至重新认识）疾病及其规律，发展更有效、更合理的疾病防治措施。 盲法原则principleofblindness盲法即使受试者、观察者或/和数据分析者不知道受试对象的具体分组情况。分为单盲(single-blind)、双盲(double-blind)和三盲(tri-blind)。盲法通常与安慰剂同时应用。必须有一套有效的保密制度，以保证双盲法的顺利实施。要有安全保证，往往需要一位第三者来监督整个实验过程，一旦发生意外或不良反应，能及时查明情况，确定对策。 数理统计学原则对照原则随机原则重复原则均衡原则 对照原则principleofcontrol设立对照的意义设置对照的要求对照的常见形式设置对照的方法 设立对照的意义消除或减少非处理因素的影响有利于找出综合因素中的主要矛盾验证研究方法的可靠性校正观察数据（如试剂空白对照）找出试验或观察的最佳条件分析研究中的问题或误差的原因 设置对照的要求保证各组间的均衡，即非处理因素尽可能一致；消除各组研究对象心理因素差异的影响；根据研究目的选择恰当的对照；各组例数应尽量相等；各组研究对象的病理强度应相同。 对照的常见形式空白对照(blankcontrol)安慰剂对照(placebocontrol)正常对照(normalcontrol)标准对照(standardcontrol)实验对照(experimentalcontrol)相互对照(inter-control)复合对照(multiplecontrol)例：研究某中草药烟熏对空气的消毒效果实验组：中草药烟熏对照组：单纯烟熏多因素实验研究中，可设立多个对照组。如探讨两种药物联合应用时的效果，实验组为：A+B；对照组为：单用A，单用B，空白。 设置对照的方法随机对照(randomizedcontrol)自身对照(self-control)交叉对照(cross-control)非随机对照(non-randomizedcontrol)历史对照(historicalcontrol)1.同一批研究对象处理前后比较；2.同一批研究对象同时接受两种处理。如，动物实验中，左眼采用A处理，右眼采用B处理。将研究对象随机分组第一阶段：A实验组B对照组第二阶段：A对照组B实验组 对照原则 随机化原则principleofrandomization随机化的意义随机抽样(randomsampling)随机分组(randomgrouping,randomclassification) 随机化的意义随机抽样——保证样本对总体的代表性，使研究结果可以外推到目标人群。随机分组——保证组间可比性，即消除或减少非处理因素对研究结果的影响。统计学处理的要求。 随机抽样单纯随机抽样(simplerandomsampling)：用于小总体、小样本。系统抽样(systematicsampling)：用于总体较大时。分层抽样(stratifiedsampling)：当所研究指标在不同“特征”的群体间差别较大时，先将总体按该“特征”分成若干层（strata），各层内分别抽样。整群抽样(clustersampling)：用于总体是由若干个相似的群体组成，且群间变异较小，群内变异较大时。多级（多阶段）抽样(multi-stagesampling)：用于大型调查。 随机分组完全随机化分组（completelyrandomgrouping）区组随机化分组（blockrandomgrouping）分层随机化分组（stratifiedrandomgrouping） 重复原则principleofreplication重复的意义：重复指各组观察例数要足够，重复次数越多（即样本量越大），抽样误差越小，统计推断（即结论）越可靠。影响样本量大小的因素：1.所研究现象个体间变异大小（σ、π）；2.影响因素控制：控制条件越严格，样本量越小；3.容许误差（δ）：δ越大，样本量越小；4.研究者对研究的统计学要求（α和β）样本量估计方法：公式法、查表法。 均衡原则principleofhomogeneity均衡的意义：均衡指各组间非处理因素应尽可能相同，即各组具有齐同性（或可比性），从而使处理因素的作用得以正确显示。随机分组是保证组间均衡性的基本方法。常用的均衡化方法：交叉均衡(crosshomogeneity)；分层均衡(stratifiedhomogeneity)。例：采用自身对照设计比较两种处理的效果，受试者8人，现有两种方案：1.第一次实验：8A，第二次实验：8B2.第一次实验：4A，4B第二次实验：4B，4A第2套方案均衡性较好。例：在两家医院进行某项临床试验，现有两种方案：1.甲医院的病例作为实验组，乙医院的病例作为对照组；2.甲、乙两医院的病例均随机分为实验组和对照组。第2套方案均衡性较好。 重复原则principleofreplication重复的意义：重复指各组观察例数要足够，重复次数越多（即样本量越大），抽样误差越小，统计推断（即结论）越可靠。影响样本量大小的因素：1.所研究现象个体间变异大小（σ、π）；2.影响因素控制：控制条件越严格，样本量越小；3.容许误差（δ）：δ越大，样本量越小；4.研究者对研究的统计学要求（α和β）样本量估计方法：公式法、查表法。 第三节样本量的估计在进行样本量估计之前，首先要确定：①实验需要达到的精确度（α=0.05）；②把握度（1-β=0.90,即β=0.1）；③预期试验组和对照组疗效的差值（δ）;也可由研究者指定；④个体变异：标准差(σ)或预期率(π);⑤确定是用单侧检验还是用双侧检验,如果已经知道实验组的疗效不会低于对照组，则可用单侧检验，否则需用双侧检验。 （一）样本均数与总体均数比较（或配对比较）时样本量估计样本量估计 例：以A药治疗缺铁性贫血患者以提高血红蛋白量。已知治疗前后血红蛋白数，其差数的标准差为5.5g％，假如该药有效，要求治疗前、后血红蛋白数相差3g％，问需观察多少病人的疗效？ （二）两样本均数比较样本量估计在成组比较中，当n1=n2时，试验效率最高。例：有人测定急性克山病患者与克山病区健康人的血磷（mg％），通过预试验已知试验组与对照组均数相差（即X1-X2）为2.5mg％，合并标准差为6mg％，求n等于多少？ （三）两率比较时样本量估计公式法：当n1=n2时，则试验效率最高。例：对迁延性及慢性肝炎患者用新疗法治疗有效率为80％，用原有疗法治疗，有效率为60％。问两组需观察多少例，两种疗法的有效率相差才显著？ 估计样本量时常见问题（一）盲目追求大样本（二）忽视样本含量的估计 完全随机化分组首先将病人编号，然后每个病人查一个随机数字；确定分组原则：如分为两组，可0～4者分到实验组，5～9者分到对照组，或单数分到实验组，双数分到对照组。如分为k组，则每个对象的随机数字除以k，余数为几即将该对象分到第几组，余数为0分到第k组。如各组人数不平衡，则再从人数较多的组中随机抽一部分到人数较少的组，使各组人数相等。随机分组随机分组 简单随机化分组举例（1）例：将20名病人用完全随机方法等分为甲、乙两组。首先编号，然后从随机数字表上抄录随机数字。令单数代表甲组，双数(包括0)代表乙组。结果甲组只有9头动物，乙组却有11头动物。因此要从乙组调整1头动物到甲组去，仍用随机方法来决定。再向下抄录一个数字是21，用11除之，得余数为10，我们把第10个“乙”改为“甲”，即把第(19)号动物调整到甲组。病人编号(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)随机数字67544669266982891587组　　别甲乙乙甲乙甲乙甲甲甲调整组别编号(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)随机数字46592240663584575430组　别乙甲乙乙乙甲乙甲乙乙调整组别　　　　　　　　甲 简单随机化分组举例（2）例：将18名病人用完全随机方法等分为甲、乙、丙三组。调整：查一个随机数字45，除8得余数为5，即把第5个丙调整为乙；再查一个随机数字76，除7得余数为6，即把余下的7个丙中的第6个调整为乙；病人编号(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)随机数字675446692669828915除３余数121020120组　　别甲乙甲丙乙丙乙甲丙调整组别编号(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)随机数字874659224066358457除３余数012110000组　别丙甲乙甲甲丙丙丙丙调整组别　　　　　　乙　乙 区组随机化分组先将研究对象按某种因素（如入院先后）编号；以每k（分组数）个或k的倍数研究对象为一个区组；各区组可能的分组排列方式，并随机确定先后顺序；将各区组病人随机分配到实验组或对照组。随机分组 例如要将研究对象随机等分为两组，可以2个病人为一个区组，其可能的分组排列有AB、BA两种；若以4个病人为一个区组，其可能的分组排列有下列６种：随机分组 其可能的分组排列有下列６种：ABAB、AABB、ABBA、BABA、BBAA、BAAB。这样可以增加随机性。随机分组例如要将研究对象随机等分为两组，可以2个病人为一个区组，其可能的分组排列有AB、BA两种；若以4个病人为一个区组， 区组随机化分组举例(1)例如要将20名病人随机等分为Ａ、Ｂ两组。可先将病人分为含量为2或4的区组，每个区组内4名病人的排列可为下列６种方案之一：(1)ABAB(2)AABB(3)ABBA(4)BABA(5)BBAA(6)BAAB然后用抽签法或利用随机数字确定此６种方案的排列顺序，假如为2、5、１、6、4、3，则20名病人的分组情况如下： 区组随机化分组举例(1)然后用抽签法或利用随机数字确定此６种方案的排列顺序，假如为2、5、１、6、4、3，则20名病人的分组情况如下：病人号1234/5678/9101112分组AABB/BBAA/ABAB病人号13141516/17181920分组BAAB/BABA 区组随机化分组举例(2)例如要将２４名病人随机等分为Ａ、Ｂ、Ｃ、三组。可先将病人分为含量为３的区组，每个区组内３名病人的分配方案可为下列６种方案之一：(1)ABC(2)ACB(3)BAC(4)BCA(5)CAB(6)CBA然后用抽签法或利用随机数字确定此６种方案的排列顺序，假如为３、４、１、５、６、２，则２４名病人的分组情况如下：病人号123/456/789/101112分组BAC/BCA/ABC/CAB病人号131415/161718/192021/222324分组CBA/ACB/BAC/BCA'