生物化学讲义第六章脂代谢

第六章脂类代谢F【目的和要求】l1.了解脂类的分布及主要生理功能。l2．详尽描述脂肪酸氧化过程、有关酶，能进行能量计算。l3．解释酮体概念。复述酮体代谢、生理意义。l4．了解脂肪合成过程，结合软脂酸合成途径，熟记脂肪酸合成部位、原料(包括来源)及辅助因子，乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶系的特点及脂酰基载体蛋白（ACP）在脂肪酸合成中的作用。l5．熟悉鞘磷脂和鞘糖脂的化学组成。l6．掌握胆固醇合成原料、部位及胆固醇在体内的转化与排泄。l7．叙述血浆脂蛋白的分类和生理功能、熟悉血浆脂蛋白代谢及异常。l【本章重难点】l1.脂酸分解代谢过程及能量计算，脂酸β氧化。l2．酮体生成部位、原料、过程，酮体生理意义。l3．脂酸合成过程、原料及来源。l4．胆固醇合成关键步骤。l5．胆固醇转化产物及意义。l6.血浆脂蛋白的种类及功能。学习内容第一节三酯酰甘油的代谢第二节磷脂和鞘糖脂的代谢第三节胆固醇的代谢第四节血浆脂蛋白的代谢第一节三酯酰甘油的代谢　一、脂类物质的分类和生理功用7 脂类是脂肪和类脂的总称，是一大类不溶于水而易溶于有机溶剂的化合物。脂肪（甘油三酯，PG）脂类磷脂（PL）(甘油磷脂和鞘磷脂）类脂糖脂（脑苷脂和神经节苷脂）胆固醇(Ch)及胆固醇酯(CE)。脂类物质具有下列生理功用：①贮存及氧化供能②构成生物膜③协助脂溶性维生素的吸收，提供必需脂肪酸。必需脂肪酸是指机体需要，但自身不能合成，必须要靠食物提供的一些不饱和脂肪酸。④保护内脏和保温作用二、甘油三酯的分解代谢⒈脂肪动员：贮存于脂肪细胞中的甘油三酯，在脂肪酶的催化下水解为游离脂肪酸(FFA)及甘油并释放入血，供给全身各组织细胞摄取利用的过程称为脂肪动员。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）是脂肪动员的关键酶。能促进脂肪动员的激素称为脂解激素，如胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺激素(TSH)；胰岛素、前列腺素E2和烟酸等能抑制脂肪动员，是抗脂解激素。一分子甘油三酯可分解生成三分子的游离脂肪酸（FFA）和一分子的甘油。脂肪酸进入血液后与清蛋白结合成为复合体再转运到全身各组织，甘油则转运至肝、肾、肠等组织，主要在肝甘油激酶作用下，磷酸化为3-磷酸甘油，再脱氢生成磷酸二羟丙酮，或彻底氧化分解，或转变成糖，因此甘油是糖异生的原料。⒉脂肪酸的β-氧化除脑组织外，体内大多数的组织细胞均可循此途径氧化利用脂肪酸。其代谢反应过程可分为三个阶段：⑴活化：在线粒体外膜或内质网进行此反应过程。在ATP、CoASH、Mg2+存在条件下，由脂酰CoA合成酶催化脂肪酸生成脂酰CoA。每活化一分子脂肪酸，需消耗两分子ATP。⑵转运：借助于线粒体内膜两侧的两种肉碱脂酰转移酶（酶Ⅰ和酶Ⅱ）催化的移换反应，脂酰CoA由肉碱（肉毒碱）携带进入线粒体。位于线粒体内膜外侧面的肉碱脂酰转移酶Ⅰ是脂肪酸β-氧化的关键酶，脂酰CoA进入线粒体是脂肪酸β-氧化的主要限速步骤。⑶β-氧化：由四个连续的酶促反应组成。①脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，生成FADH2和α,β-烯脂酰CoA。②加水：在水化酶的催化下，生成L-β-羟脂酰CoA。③再脱氢：在β-羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，生成β-酮脂酰CoA和NADH及H+。④硫解：在硫解酶的催化下，分解生成1分子乙酰CoA和1分子少两个碳原子的脂酰CoA。后者可继续氧化分解，直至全部分解为乙酰CoA。乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化分解，FADH2和NADH+H+通过呼吸链经氧化磷酸化后产生能量。⒊脂肪酸氧化分解时的能量释放：以16C的软脂酸为例来计算，其生成ATP的数目为：一分子软脂酸可经七次β-氧化全部分解为八分子乙酰CoA，故β-氧化可得5×7=35分子ATP，八分子乙酰CoA可得12×8=96分子ATP，故一共可得131分子ATP，减去活化时消耗的两分子ATP，故软脂酸可净生成129分子ATP。即对于偶数碳原子的长链脂肪酸，可按下式计算：ATP净生成数目=（碳原子数÷2-1）×5+（碳原子数÷2）×12-2。⒋酮体的生成及利用7 肝内脂肪分解代谢很活跃。脂肪酸分解生成的乙酰CoA，除部分氧化供能外，其余还能在肝内特有酶的作用下合成酮体，供肝外组织氧化利用。酮体是脂肪酸在肝内分解生成的一类中间产物，包括乙酰乙酸、b-羟丁酸和丙酮。⑴酮体的生成：酮体合成部位主要在肝脏的线粒体中生成，其合成原料为乙酰CoA，关键酶是羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）合成酶。乙酰CoA先缩合成HMG-CoA，接着HMG-CoA被裂解产生乙酰乙酸。乙酰乙酸再通过加氢还原成β-羟丁酸，或经自发脱羧生成丙酮。⑵酮体的利用：肝脏没有利用酮体的酶。酮体在肝内合成，肝外利用。在肝外组织中，能利用酮体的酶有琥珀酰CoA转硫酶．乙酰乙酰CoA硫解酶和乙酰乙酸硫激酶等。β-羟丁酸和乙酰乙酸都先被转化成乙酰CoA，然后由其进入三羧酸循环彻底氧化。丙酮主要随呼气和尿排出体外。⑶酮体生成及利用的生理意义：①在正常情况下，酮体是肝脏输出能源的一种形式。②在饥饿或疾病情况下，为心、脑等重要器官提供必要的能源。正常生理情况下，酮体生成量不多，而肝外组织利用酮体能力较强，故血中酮体含量很低(2mg／dL以下)。在持续饥饿或糖尿病等糖代谢障碍情况下，脂肪动员增强，于是酮体生成增多。脑和心肌等组织可依赖酮体氧化获取能量。一旦酮体生成量超过肝外组织利用的限度，则出现酮症酸中毒。对酮症的治疗原则是制止脂肪大量动员，以便酮体生成减少；同时应增加糖的有氧氧化，以便产生足够量的草酰乙酸，使酮体的氧化增加，最终达到血酮体含量正常。故对各种病因引起的糖来源少的患者应静点葡萄糖，而对糖尿病患者还需加用胰岛素等。三、甘油三酯的合成代谢肝脏、小肠和脂肪组织是合成脂肪的主要组织器官，其合成的亚细胞部位主要在胞液。脂肪合成时，首先合成长链脂肪酸和3-磷酸甘油，然后再将二者缩合起来形成甘油三酯（脂肪）。⒈脂肪酸的合成：脂肪酸合成的原料是葡萄糖氧化分解后产生的乙酰CoA，其合成过程由胞液中的脂肪酸合成酶系催化而完成，不是β-氧化过程的逆反应。⑴乙酰CoA转运出线粒体：线粒体内产生的乙酰CoA，与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，穿过线粒体内膜进入胞液，裂解后重新生成乙酰CoA，产生的草酰乙酸转变为苹果酸或丙酮酸后重新进入线粒体，这一过程称为柠檬酸-丙酮酸循环。⑵丙二酰CoA的合成：在乙酰CoA羧化酶（需生物素）的催化下，将乙酰CoA羧化为丙二酰CoA。乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的关键酶，属于变构酶，其活性受柠檬酸和异柠檬酸的变构激活，受长链脂酰CoA的变构抑制。⑶脂肪酸合成：脂肪酸合成时碳链的延长过程是一循环反应过程，即缩合→加氢→脱水→再加氢，每次延长2个碳原子。脂肪酸合成的直接产物是软脂酸。在此基础上，再继续使脂肪酸的碳链延长、缩短、去饱和，便可生成除必需脂肪酸以外的多种脂肪酸。脂肪酸合成与β-氧化逆反应不同之处主要有四个方面：①场所不同：脂肪酸合成在胞液进行，β-氧化在线粒体内进行；②原料不同：脂肪酸合成原料为乙酰CoA，产物为软脂酸，β-氧化的原料为脂酰CoA，产物为乙酰CoA；③酶不同：脂肪酸合成酶系是一种多酶体系，属多功能酶，可连续催化脂肪酸的合成。④供氢体不同：脂肪酸合成的供氢体是NADPH，β-氧化的供氢体是FADH2和NADH。⒉3-磷酸甘油的生成：合成甘油三酯所需的3-磷酸甘油主要有两条途径生成。①甘油一酯途径：小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯和脂肪酸再合成甘油三酯。7 ②甘油二酯途径：肝细胞和脂肪细胞中，葡萄糖循糖酵解途径生成3-磷酸甘油。⒊甘油三酯的合成：3-磷酸甘油+2×脂酰CoA→磷脂酸→1，2-甘油二酯→甘油三酯。第二节磷脂和鞘糖脂的代谢含磷酸的脂类称为磷脂。由甘油构成的磷脂统称为甘油磷脂。甘油磷脂是由甘油、脂肪酸、磷酸及含氮化合物等组成。每一种甘油磷脂中，与磷酸相连的取代基团是不同的，卵磷脂（磷脂酰胆碱）为胆碱，脑磷脂（磷脂酰乙醇胺）为胆胺，磷脂酰丝氨酸为丝氨酸，磷脂酰肌醇为肌醇。⒈甘油磷脂的合成代谢：全身各组织细胞内质网均可合成甘油磷脂，但以肝、肾等组织最活跃，其合成途径有两条。⑴甘油二酯合成途径：卵磷脂和脑磷脂主要通过此代谢途径合成。合成过程中需消耗CTP，所需胆碱及乙醇胺由活化的CDP-胆碱和CDP-乙醇胺提供。⑵CDP-甘油二酯合成途径：磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂通过此途径合成。合成过程中需消耗CTP，所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。⒉甘油磷脂的分解代谢：甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解为脂肪酸、甘油、磷酸等，然后再进一步降解。磷脂酶A2能特异性地催化甘油磷脂中2位上的酯键水解生成溶血磷脂和多不饱和脂肪酸。溶血磷脂1是一种较强的表面活性物质，能使细胞膜破坏，引起细胞坏死。有人认为，急性胰腺炎的发病机制与胰腺磷脂酶A2对胰腺细胞膜的损坏密切相关。第三节胆固醇的代谢全身各组织几乎均可合成胆固醇，其中肝脏合成量最大（约占总量80％），其次是小肠。1、胆固醇的合成：胆固醇合成部位主要是在肝脏的胞液和内质网中。乙酰CoA是合成胆固醇所需的原料。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶。其合成过程复杂，大致可分为三个阶段。⑴乙酰CoA缩合生成甲羟戊酸（MVA）⑵甲羟戊酸缩合生成鲨烯⑶鲨烯环化为胆固醇2、胆固醇合成的调节：各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对关键酶HMG-CoA还原酶活性的影响来实现的。⑴肌饿与饱食：饥饿或禁食可抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而使胆固醇的合成减少；反之，摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，HMG-CoA还原酶活性增加而导致胆固醇合成增多。⑵胆固醇：胆固醇可反馈性抑制HMG-CoA还原酶的合成，胆固醇的某些氧化产物如7β-羟胆固醇、25-羟胆固醇等对该酶的活性也有抑制作用。⑶激素：胰岛素和甲状腺激素可诱导该酶的合成；而胰高血糖素和糖皮质激素则能抑制并降低该酶的活性。3、胆固醇的转化(降解)：胆固醇不能分解为小分子化合物，在机体不同组织中可进一步转化生成以下衍生物。（1）在肝脏胆固醇大部分转变为胆汁酸，这是极好的表面活性物质，它随胆汁进入肠道后起乳化脂类并促进脂类消化吸收的作用。（2）在肾上腺皮质和性腺，胆固醇转变为类固醇激素，调节代谢和生理功能。（3）在皮肤和皮下，胆固醇脱氢生成7-脱氢胆固醇(维生素D3原)，经紫外线照射形成维生素D3，活化后调节钙磷代谢。7 胆固醇的作用很重要，人体不能缺少，但含量过高会引发高胆固醇血症及动脉粥样硬化等心、脑血管疾病。第四节血浆脂蛋白的代谢⒈血脂：是血中脂类物质的统称，它包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯和游离脂肪酸等。正常人空腹血脂总量为400～700mg／dL(4.0～7.Ommol／L)，其中甘油三酯为10～160mg／dL(平均100mg／dL)，总胆固醇150～250mg／dL(平均200mg／dL)，胆固醇酯占总胆固醇的70％左右。血中少量的游离脂肪酸与清蛋白结合运输。⒉血浆脂蛋白的分类、组成及功能(表6-1)：表6-1血浆脂蛋白的分类、组成及功能分超速离心法乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）类电泳分类法乳糜微粒β-脂蛋白前β-脂蛋白α-脂蛋白合成部位小肠粘膜肝脏血浆肝脏．小肠等组成特征含大量甘油三酯含较多甘油三酯含大量胆固醇含大量蛋白质生理功能转运外源性甘油三酯及胆固醇到全身转运内源性甘油三酯到全身转运内源性胆固醇（肝→全身）逆向转运胆固醇（肝外→肝）⒊载脂蛋白：血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白，主要有apoA、B、C、D及E等五类，其主要功能有：⑴转运脂类物质：如转运胆固醇酯．磷脂等。⑵稳定脂蛋白的结构：如apoAⅡ能稳定HDL结构。⑶参与脂蛋白受体的识别：如apoAⅠ参与HDL受体的识别，apoB100、E能识别LDL受体。⑷调节脂类代谢酶的活性：如卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）可被apoAⅠ等激活，可被apoAⅡ所抑制。脂蛋白脂肪酶（LPL）可被apoCⅡ所激活，也可被apoCⅢ所抑制。apoAⅡ可激活肝脂肪酶（HL）。4、常见脂类代谢紊乱有酮血症、脂肪肝、动脉粥样硬化、高脂血症等。⒈酮血症：正常情况下，血中酮体的含量很低，为0．03-0．5mmol/L。在长期饥饿或糖尿病等代谢异常情况下，脂肪动员加强，酮体生成增加。当超过肝外组织的利用能力时，血中酮体升高，可导致酮症酸中毒。⒉脂肪肝：肝细胞内脂肪来源多而去路少导致脂肪肝。①糖代谢障碍导致脂肪动员增加，进入肝内的脂肪酸增加，合成脂肪增多；②肝细胞内用于合成脂蛋白的磷脂缺乏；③肝功能低下，合成磷脂、脂蛋白能力下降，导致肝内脂肪输出障碍，此为最多见的原因。⒊动脉粥样硬化：血浆中LDL增加或/及HDL减少均使血浆中胆固醇易在动脉内膜下沉积，久而久之导致动脉硬化。⒋高脂血症：血脂高于正常人上限称为高脂血症，也可以认为是高脂蛋白血症。可分为原发性和继发性两大类。一般以成人空腹12～14小时血甘油三酯超过2.26mmol/L(200mg/dl)7 ，胆固醇超过6.21mmol/L(240mg/dl)，儿童胆固醇超过4.14mmol/L(160mg/dl)为标准。【小结要点】概述：脂类的分类及主要生理功用。一、三脂酰甘油的代谢1、三脂酰甘油的分解代谢：（1）脂酰甘油的水解：关键酶。（2）甘油的氧化分解。（3）脂肪酸的氧化：关键酶、部位、b-氧化。（4）酮体的生成与利用：关键酶、部位与生理意义。2、三脂酰甘油的合成代谢（1）饱和脂肪酸的生物合成：关键酶、部位、原料。（2）不饱和脂肪酸的生物合成及营养必需脂肪酸的概念。（3）前列腺素及其衍生物的生成。（4）三脂酰甘油的合成。3、三脂酰甘油代谢的调节。二、磷脂的代谢1．甘油磷脂的结构。2．鞘磷脂和鞘糖脂的化学组成、结构及代谢特点。三、胆固醇代谢1、胆固醇合成的原料、部位、关键酶、主要中间产物。2、胆固醇的主要转化产物。3、胆固醇的代谢调节。四、血脂1、血脂的组成及含量。2、血脂的来源与去路。3、血浆脂蛋白：分类及生理功用。4、血浆脂蛋白的代谢异常。高脂蛋白血症。【教学思考】1．本章节讲授过程中，从热门话题“减肥”开始，探讨怎样才能去掉过多的脂肪，导入三酯酰甘油的分解代谢，激发同学们的学习兴趣。2．在讲解酮体合成、脂肪酸合成、胆固醇合成时，通过归纳总结、对比分析，加强对合成部位、原料、关键酶及反应过程的理解，起到了事半功倍的效果，学生反应掌握得均较理想。3．磷脂结构及代谢简单介绍为宜；与生理学相连系是构成生物膜的主要成分。4．讲述胆固醇的代谢时，组织病例讨论：家族性高胆固醇血症，发给学生病例，组织学生预习，上网查资料，学生兴趣很高。通过病例讨论使学生加深对基本理论的理解及掌握，早期接触临床，增加基础与临床的联系，提高学生的学习主动性。7 5．因学时有限，血浆脂蛋白的代谢及功能讲的不够透彻，学生目前还感困惑，有待进一步强化。【思考题】1.人体不能合成的脂肪酸有哪些?2.什么是脂肪酸的β-氧化?试述18C的饱和脂肪酸彻底氧化的过程及生成ATP的个数?3.酮体是如何生成和氧化的?酮体合成的部位、原料、限速酶及利用的特点。4.脂肪酸合成的原料、部位、限速酶，乙酰COA是如何进入胞液的?合成的脂肪酸是什么?5.胆固醇合成的原料,限速酶及其去路?6.何谓胆汁酸的肠肝循环?胆汁酸的生理作用是什么?7.血浆脂蛋白的分类及各类的生理功能?8.什么是脂肪动员?为什么称三脂酰甘油脂肪酶为激素敏感酶?9、解释：β-氧化、酮体、血脂、10、简述脂酰CoAβ-氧化的主要过程。7