β-环糊精及其衍生物包合作用中英文摘要

摘要β-环糊精及其衍生物具有独特的筒状结构，可以选择性键合药物分子形成包合物，药物分子被包容于筒状结构的疏水空腔内，具有很好的分散度。同时，由于β-环糊精及其衍生物外部的亲水性，使形成的包合物具有良好的可润湿性。随着对具有不同性能的新型β-环糊精衍生物开发和利用的深入，β-环糊精及其衍生物包合技术在药物制剂方面的应用日益广泛。本论文从对β-环糊精的修饰出发，合成了一系列β-环糊精衍生物，探讨了羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的取代度对大豆苷元包合作用的影响；其次，以法莫替丁为客体模型药物，研究了HP-β-CD对法莫替丁的包合作用。本论文的主要工作包括四部分：第一章：首先，对β-环糊精衍生物的种类、合成意义以及修饰方法进行了较为全面地阐述。其次，分别从β-环糊精及其衍生物包合物的应用、制备方法、表征方法、分子间的结合方式以及化学计量试验方法等方面，全面综述了β-环糊精及其衍生物包合技术在药物制剂中的研究与进展。第二章：通过改变原料配比和催化剂的用量，制备了一系列不同取代度的HP-β-CD，分别对其进行了结构表征。并运用核磁共振法(1HNMR)测定了8种HP-β-CD的取代度。另外，参照文献提供的方法合成了羧甲基化的β-环糊精(CM-β-CD)和3种磺酸基-β-环糊精(SO3-β-CD)，分别对产品结构进行了表征。确定了CM-β-CD的取代度和3种SO3-β-CD的磺化趋势。第三章：实验采用溶液搅拌法制备了6种不同取代度(DS)的HP-β-CD与大豆苷元的包合物，通过红外光谱法(IR)，X射线衍射法(XRD)，紫外光谱法(UV)及热分析法对6种包合物进行了物相鉴定，并对表征图谱进行了分析比较。结果表明，不同取代度的HP-β-CD对大豆苷元均产生了包合作用，DS=7.8的包合物的图谱差异较为明显，包合效果较好。通过对其中4种取代度的HP-β-CD与大豆苷元相溶解度的考察，判断包合类型并计算表观稳定常数(Kc)，实验结果表明，4种取代度的HP-β-CD均可与大豆苷元形成摩尔比为1:1的包合物，其包合类型均为AL型；当DS=7.8时，HP-β-CD/大豆苷元包合物表观稳定常数最大(K1:1=21.63L×mol-1)，包合物更稳定。第四章：以法莫替丁为客体模型药物，分别采用溶液搅拌法和回流法制备了HP-β-CD与法莫替丁的包合物，并用IR光谱法，XRD法，UV光谱法及热分析法对其进行了定性、定量的分析表征。在此基础上，考察了HP-β-CD与法莫替丁的相溶解度，绘制出了相溶解度图。实验结果显示，包合物中法莫替丁分子进入HP-β- CD分子中形成包合物超分子体系，该包合物不同于简单的物理混合物。该超分子体系中，包合类型为AL型，主客体分子以1:1摩尔比稳定包合，表观稳定常数K1:1为146L×mol-1，达到了药典规定的药用要求范围。关键词：羟丙基-β-环糊精，大豆苷元，包合作用，法莫替丁，表观稳定常数 Abstractβ-cyclodextrinanditsderivativesareaseriesofcyclicoligosaccharidesshapedliketruncatedcone,whichcanselectivelybinddrugmoleculeslocalintheirspecialcavityduetotheiruniquestructuresofinteriorhydrophobiccavity.Meanwhile,becauseoftheirexteriorhydrophilicsurface,theinclusioncomplexeswithgoodwettabilitycanbeobtained.Asmanynewβ-cyclodextrinderivativeswithexcellentperformancearesynthesizedandusedwidely,theinclusiontechnologyofβ-cyclodextrinanditsderivativeshasbeenwidelyappliedtopharmaceuticalpreparations.Inthiswork,severalwater-solubleβ-cyclodextrinderivativesweresynthesizedfirstly,andtheeffectsofthesubstitutiondegreeofhydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)onpreparationoftheinclusioncomplexofHP-β-CD/daidzeinwereinvestigated.Secondly,theinclusionroleofHP-β-CDonthefamotidinewasstudiedcarefullyusingfamotidineasmodeldrug.Thisthesisisconstitutedbyfourchapters:Inchapter1,areviewontypes,synthesicsignificanceandmodificationmethodsofβ-cyclodextrinderivativeswasdisscussedcomprehensively.Inaddition,TheResearchandprogressoftheinclusiontechnologyofβ-cyclodextrinanditsderivativesinpharmaceuticalpreparationswereoverviewedoveralllybasedontheapplication,preparationmethods，characterizationmethods,thecombinationofmolecularandchemicalmethodsofmeasurementtestsofinclusioncompound.Inchapter2,theHP-β-CDswithdifferentsubstitutiondegrees(DS)havebeensynthesizedbychangingtheamountofalkaliandtheratioofrawmaterials.Meanwhile,theDSoftheHP-β-CDswerecalculatedby1H-NMR,respectively.Inaddition,Carboxymethyl-β-cyclodextrin(CM-β-CD)andthreesulfonatedβ-cyclodextrin(SO3-β-CD)weresynthesizedandcharacterizedbasedonliteraturemethods.TheDSofCM-β-CDandsulfonationtrendofSO3-β-CDweredetermined.Inchapter3,sixinclusioncomplexesofdaidzeinandHP-β-CDwerepreparedbythesolutionstirringmethod.Thecomplexeswerecharacterizedbyinfraredspectrophotometry(IR),X-raydiffractometry(XRD),andultra-violetspectrophotometry(UV)andthermalanalysismethod.theresultsindicatethattheinclusioncomplexeswereproducedandthecharacterizationspectrumdifferencesofDS=7.8HP-β-CD/daidzeinwasmoreobvious.Inaddition,thephase-solubilityprofilesofdaidzeinwiththefourHP-β-CDwereinvestigatedtodeterminetheinclusiontypesandcalculatetheapparentstabilityconstants(Kc).It concludesthatallinclusioncomplexesfollowedALtypewhichsuggestedthepresenceofinclusioncomplexesofdaidzeinandcyclodextrinswithmolarratioof1:1.WhentheDSofHP-β-CDwas7.8,theK1;1oftheinclusioncomplexeswaslargerthanothers,whichsuggestedthatDS=7.8HP-β-CD/daidzeinwasmorestable.Inchapter4,theinclusioncomplexesoffamotidinewithHP-β-CDwerepreparedbythesolutionstirringmethodandrefluxmethod.ThetwoinclusioncomplexeswerecharacterizedbyIR,XRD,UV，DSCandTG.Inaddition,thephase-solubilitystudyoffamotidinewithHP-β-CDwasinvestigatedtodeterminetheinclusiontypeandcalculatetheapparentstabilityconstant.TheresultsindicatethattheinclusiontypeoffamotinewithHP-β-CDwasAL.Inthisinclusioncomplexsupramolecularsystem,thehostandguestbondedat1:1moleculesratio,andtheapparentstabilityconstantwas146L×mol-1.Keywords:hydroxypropyl-β-cyclodextrin,daidzein,inclusioneffect,famotidine,theapparentstabilityconstant