生物药剂学复习资料

第一章绪论1．生物药剂学的概念    生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科。研究目的是为了客观评价药剂质量、合理的剂型设计与处方设计及给药途径及方法，为临床合理用药提供科学依据，保证临床用经的安全性及有效性。2．生物药剂学中研究的剂型因素    生物药剂学中研究的剂型因素不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等狭义的剂型，而是广义地包括与剂型有关的各种因素，主要有：    （1）药物的某些化学性质。如同一药物的不同酯、盐、复盐、络合物或前体药物等；    （2）药物的某些物理性状。如粒径、晶型、溶解度、溶出速率等；    （3）药物制剂的处方组成。如处方中的其他药物的性质及用量、各种添加剂或辅料的性质及用量等；    （4）药物的剂型及用药方法。如片剂、胶囊剂、软膏剂等；    （5）制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。3．生物药剂学中的生物因素。①种族差异。指不同的生物种类，如兔、鼠、猫、犬和人的差异，以及同一生物在不同的地理区域和生活条件下形成的差异，如人种的差异；②性别差异。指动物的雌雄或人的性别差异；③年龄差异。新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能可能有差异，因此药物在不同年龄个体中的配置与对药物的反应可能不同；④遗传差异。人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在着很大的个体差异，这些差异往往是由遗传因素引起的；⑤生理与病理条件的差异。生理因素如妊娠，各种疾病引起的病理因素能导致药物体内过程所有差异。第二章口服药物的吸收1、生物膜的结构和性质    生物膜主要由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成，具有半透膜特性。    在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双分子层，两个脂质分子尾尾相连，形成对称的膜结构，脂质分子的极性部分露于膜的外面，非极性部分向内形成疏水区。膜中的蛋白质有的附着于脂质双分子层表面，有的可嵌入甚至贯穿脂质双分子层，构成膜的基本骨架。磷脂中的脂肪酸不饱和程度高，其熔点低于正常体温，呈液晶状态，故双分子层中的分子具有流动性。  2、药物通过生物膜的转运机制 （1）被动扩散（被动转运）。由高浓度区向低浓度区转运。    被动扩散的特点：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，包括单纯扩散和膜孔转运。药物大多数以这种方式吸收。（2）主动转运。一些生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等，通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。    主动转运的特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响；⑥主动转运有结构特异性；⑦主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，维生素B12在回肠末端部吸收。（3）促进扩散（协助扩散或易化扩散）。是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。    促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，透过速度符合米氏动力学方程，对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争性抑制。与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。 （4）胞饮作用。胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，细胞膜可以主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。3．药物在胃肠道的吸收 （1）吸收的定义：吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌内注射、透皮给药等）都存在吸收过程。 （2）胃肠道的结构和药物吸收 胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小，但一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃黏膜上皮细胞，故吸收较好。    小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。    大肠包括盲肠、结肠和直肠。大肠无绒毛结构，表面积小，对药物的吸收不起主要作用。结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。4、影响药物在胃肠道吸收的生理因素    （1）胃肠液成分与性质对吸收的影响。胃pH为1～3，十二指肠pH为4～5，空肠和回肠pH为6～7，大肠pH为7～8，药物及病理状况会使胃肠道pH发生变化。    胃液的pH约1.0左右，有利于弱酸性药物吸收。小肠的pH通常为5～7，有利于弱碱性药物的吸收。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道pH变化的影响。    （2）胃排空对吸收的影响。胃内容物从胃幽门部排至小肠上部称为胃排空。胃排空速率与内容物的物理性状和化学组成有关。胃内容物体积小（如空腹时）、黏度低，渗透压低时， 一般胃排空速率较大。    胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，主动转运不致产生饱和，使吸收量增加。（3）胃肠道蠕动对吸收的影响。胃的运动包括全胃性的紧张性收缩及向前推进的蠕动运动。胃蠕动可使食物与药物充分混合，同时有粉碎和搅拌作用，使与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，将内容物向十二指肠方向推进。    小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。    （4）循环系统对吸收的影响。由胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏。肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，有些药物大部分受到代谢，在进入体循环前就受到较大损失。即所谓的药物“首关作用”。        药物从消化道向淋巴系统中的转运也是药物吸收转运的重要途径之一。淋巴液最后也进入全身循环，经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首关作用的影响，因而对在肝脏中首关作用强的药物及一些抗癌药，定向淋巴系统吸收和转运有很大的临床意义。    （5）食物对吸收的影响。食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；食物存在还可增加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。脂肪类食物可促进胆汁的分泌，胆汁具有表面活性作用，能提高难溶性药物的溶解度而增加吸收。5、影响药物在胃肠道吸收的物理化学因素    （1）药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响。胃肠上皮细胞膜的结构为脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸收的药物，膜成为一个脂质屏障。未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，由于非解离型和解离型的比例与环境的pH直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。    胃肠液中未解离型和解离型药物浓度之比是药物解离常数Ka和消化道pH的函数，其关系可用Handerson-Hasselbach方程表达：弱酸性药物弱碱性药物从上述公式中可以得出结论：弱酸性药物在酸性的环境下主要以未解离型为主，有利于吸收；弱碱性药物在碱性的环境下主要以未解离型为主，有利于吸收。（要能应用公式计算） （2）药物的溶出速度对吸收的影响。固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、释放、溶解后，才可能被上皮细胞膜吸收。尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很慢，其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，即药物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶剂化物及成盐对药物溶出速度都有所影响。（3）药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响。某些药物由于胃肠道的pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下给药的方法。    利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的降解和失活。制成药物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨苄青霉素在pH=1时半衰期为5小时，在胃酸中较稳定，可口服给药。6、影响药物在胃肠道吸收的剂型因素（1）固体制剂的崩解和溶出：溶出度是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊等固体制剂溶出的速度和程度。固体制剂的溶出度在一定程度上反映药物的吸收情况，可作为考查固体制剂内在质量的指标。（2）药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响。剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放-溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。（3）片剂处方对药物吸收的影响黏合剂：过量的黏合剂能延缓片剂的崩解，选用的黏合剂的种类不同，对药物的崩解和溶出的影响不一样。稀释剂：若稀释剂水不溶且对药物有强吸附，则会阻碍药物释放；若是亲水性的稀释剂，则有利于的疏水性药物的崩解和溶出。崩解剂：消除黏合剂或加压形成的结合力使片剂崩解，崩解剂的品种和用量对药物的溶出产生影响；润滑剂：疏水性的润滑剂阻碍溶出介质进入片剂，过量则延缓药物的崩解和溶出；而亲水性的润滑剂则能使溶出量大大增加表面活性剂：表面活性剂对药物吸收的影响并不一定有利，低浓度的表面活性剂能增加介质对疏水性药物粒子表面的润湿性，增加溶出速率而促进吸收；较高浓度的表面活性剂能形成胶束，包裹药物后虽能起到增溶作用但是反而会影响吸收。（4）、制备工艺对药物吸收的影响   压片过程对药物吸收的影响：一般情况下，压力增大，片剂的孔隙率减小，硬度变大，崩解时间延长，溶出变慢，但是有的片剂随着压力的增大，溶出加快，这是因为压力增大到一定范围时，由于挤压而使颗粒破碎，比表面积增大，药物的崩解和溶出都加快。 第三章非口服给药的吸收1．注射部位吸收    除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。    药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W乳剂＞W/O乳剂＞油混悬液。2．肺部吸收   巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首关效应影响。       气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气管中，2～10μm的粒子到达支气管与细支气管，2～3μm的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。    3．皮肤给药药物经皮吸收的主要障碍是角质层，角质层脂溶性较强，所以一般药物脂溶性好，透皮渗透速率较高，但是也不是越高越好，脂溶性太强药物则不容易经过活性表皮层，而在角质层发生蓄积。        4．口腔黏膜吸收可绕过肝脏的首关作用。 药物渗透性能顺序为舌下黏膜＞颊黏膜＞牙龈、硬腭黏膜。   口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。        第四章药物的分布   1、分布的定义：药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）中的过程。    药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，不仅决定着药物作用的强度、速度、持续时间，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。 2、影响分布的因素    ①体液循环速度与血管透过性的影响。吸收的药物通过血液循环向体内各组织分布。药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管壁的通透性。    药物必须先从毛细血管中渗出，才能从循环系统向组织转移。毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型药物及分子量在200～800的小分子药物很容易透过毛细血管壁。随着药物分子量增大，膜孔透过性变小。    ② 血浆蛋白结合。药物与蛋白质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能经肝脏代谢，也不能由肾小球滤过。只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥药理作用，进而进行代谢和排泄。故药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度，其次也与该药物和组织结合的程度有关。    药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象。药物与蛋白结合也是药物贮存的一种形式。药物与血浆蛋白可逆性结合，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和时间，不致因很快消除而作用短暂。     ③组织结合与蓄积。    当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到储库的作用。此时，药物进入组织的速度大于从组织中解脱进入血液的速度。如药物连续使用，该组织中药物浓度有逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。表观分布容积：用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数。表观分布容积不是体内含药物的真实体积，也没生理学意义。 3、淋巴系统转运。血液循环与淋巴循环共同构成体循环，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故药物主要通过血液循环转运。但药物的淋巴系统转运，在以下情况也是十分重要的：①某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统；②传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为靶组织时，必须使药物向淋巴系统转运；③淋巴循环可使药物不通过肝脏从而避免首关作用。    第五章药物的代谢1、代谢的定义：    药物代谢是指药物在体内发生化学结构变化的过程，即是在酶参与之下的生物转化过程。参加药物代谢的酶通常分为微粒体酶系（主要存在于肝脏）和非微粒体酶系（存在于肝、血液及其他组织）。药物的代谢产物通常比原药物的极性增大、水溶性增强、更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。药物经代谢转化成活性物质称为活化过程，例如可待因转化为吗啡等。    药物代谢主要在肝脏内进行。代谢过程通常可分为两个阶段：第一阶段是药物分子被氧化、羟基化、开环、还原或水解。第二阶段往往是结合反应，即上述的极性基团与体内的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等结合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯或乙酰化物等，进一步增加了药物的极性和水溶性，使其容易从肾脏排泄。药物代谢也可能在其他部位如血浆、体液或肠道等处发生，肝外代谢的主要途径是胃肠道。    口服制剂在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中，部分药物被代谢，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。    影响药物代谢的因素有给药途径（同一药物的不同给药途径，产生的作用不一样）、给药剂量和剂型（饱和现象）、酶抑或酶促作用（哪些药物是肝药酶的抑制剂，哪些是诱导剂？）、合并用药，以及生理因素（如性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别）等。 第六章药物的排泄     排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程。肾是药物排泄的主要器官，其次是胆汁排泄。还可经乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄，但排泄量很少。    （1）肾脏排泄。肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要器官。药物的肾排泄是指肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的总和。    （2）胆汁排泄。除肾脏排泄外，原形药物及其代谢物也可能由胆汁排泄。   （3） 肠肝循环是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长的时间。这类药物若与某些药物合用，或改变制剂工艺，或因病理原因使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效和毒性。第七章药物动力学概述1、隔室模型：为了分析药物在体内的转运规律，将身体视为一个系统，系统内按动力学特点分为若干室。只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归为一个房室。因此隔室模型的隔室不是解剖学上分隔体液的隔室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。单室模型：单室模型不意味着身体各组织在任何时候的药物浓度都相等，但要求机体各组织药物水平随血浆药物浓度的变化而平行变化。2、药物动力学参数：（1）速率常数：（2）生物半衰期（3）表观分布容积3、隔室模型的判别：作图法，残差平方和法，拟和度法，AIC法，F检验第八章单室模型一、静脉注射：1、基本药动学参数的计算：C=C0e－ktlgC=－kt/2.303+lgC0k＝－2.303bC0＝10at1/2=0.693/kV=X0/C0CL=kVAUC=C0/kC=C0e－kt2、体内消除部分药物所需时间即所需半率期个数的计算法（消除95%及99%所需要的半衰期的个数？）。lgC=－kt/2.303+C0t=2.303/k*lgC0/C经过n个t1/2后药物在体内的残余量如何计算？ 3、尿药排泄数据速度法：亏量法：相应习题：（1）、给病人一次快速静脉注射四环素100mg，立即测得血清药物浓度为10mg/ml,10h后测得血清药物浓度为1mg/ml，求这个病人的四环素生物半率期。（假定药物以一级动力学消除）（2）、地高辛的生物半率期为40.8h，在体内每天消除剩余量的百分之几？（3）、单室模型药物，单次静脉注射给药消除速率常数为0.2h-1,问清除该药物的99％需要多少时间？（4）、某药物静脉注射，血药浓度和时间的关系为lgC=－0.074t+0.933求消除速率常数与半衰期二、静脉滴注三、血管外给药残数法求药动学参数的基本步骤：（1）以lgc对t作图（2）用消除相（曲线尾段）几个点作直线求k（3）将直线外推得外推线，求吸收各时间点（实测浓度）在外线相应处的外推浓度（4）外推浓度-实测浓度=残数浓度Cr（5）以lgCr对t作图得残数线，从残数线的斜率求出Ka 思考题:一、名词解释：1、药物生物半衰期2、表观分布容积3、平均稳态血药浓度4、生物药剂学5、生物等效性6、被动扩散7、主动转运8、促进扩散9、肝肠循环10、首过效应11、生物利用度12、pH-分配假说13、药物吸收14、血浆蛋白结合率15、血脑屏障二、问答题1、何为生物药剂学，其研究的核心内容是什么？2、比较被动扩散、主动转运、载体介导转运的异同。3、药物的理化性质如何影响药物的吸收？4、药物的剂型因素如何影响药物的吸收？5、药物血浆蛋白结合后的特点?6、药物代谢的主要途径和类型7、何为酶诱导作用，酶抑制作用？8、肾排泄药物的机理9、简述生物利用度试验一般设计