免疫生物学作业20130110 - 副本

1.Recognitionofbacteriabymannose-bindinglectincanleadtotheirdestructionbythesamemechanismsasrecognitionbyantibody.Explainwhythisisso,anddescribeadditionalcommonfeaturesbetweenthesepathwaysofpathogenrecognition答：（1）无论是甘露糖凝集素途径还是经典途径，都需要经过一系列的反应使病原体表面结合大量的C3b分子，通过C3b分子发挥进一步的功能。由于作用的中间体相同，所以两条途径最终破坏细菌的机制以相同。（2）在细胞表面聚集C3b发挥作用之后的途径都是完全相同的；而在这一步骤之前，两条途径也有很多相似之处：经典途径第一个被活化的蛋白C1q和甘露糖凝集素与丝氨酸蛋白酶形成的复合物类似，都是由六个相同的球状头部和胶原状尾部组成的六聚体；经典途径和甘露糖凝集素途径都在病原体表面形成C4b和C2a组成的C3转化酶。2.Theinnateimmunesystemusestwodifferentstrategiestoidentifypathogens:recognitionofnonselfandrecognitionofself.(a)Giveexamplesofeachanddiscusshoweachexamplecontributestotheabilityoftheorganismtoprotectitselffrominfection.(b)Whatarethedisadvantagesofthesedifferentstrategies?答：（1）识别非我：C反应蛋白，五聚体，一种与特定细菌或真菌细胞壁脂多糖的磷脂酰胆碱部分结合的识别分子。识别自我：NK细胞上有识别自我的受体，该受体与自身细胞结合产生抑制信号抑制NK细胞的活性，使NK细胞不杀死自身细胞。（2） 这些不同的机制的缺点是：（1）识别非我的分子突变，则会导致不能够有效的识别病原体，造成免疫系统的缺陷。识别自我的分子突变，则会导致自身免疫性疾病，免疫系统将可能攻击自身。（2）抗原应答具有局限性，限制了识别非我的分子的作用范围。（3）交叉反应性，识别非我的分子有可能会识别具有与外来抗原表位相似的结构自我分子，导致免疫系统攻击自身；识别自我的分子有可能会识别具有与自身配体相似的非我分子，从而忽略抗原。3.MutationproducedduringaffinitymaturationareinitiallygeneratedrandomlybytheactionofAID,andyeteventuallyaminoacidchangestotheantibodyareclusteredtothethreeCDRsintheVregions.(a)WhatistherelationshipbetweenthelocationoftheCDRsandtheV(D)Jjunctions?(b)HowmightrandomlygeneratedmutationsinDNAleadtoanenrichmentofmutationsthatarerestrictedtotheCDRsafteranimmuneresponse?整个V区均与分布有突变的碱基（虽然存在着一些突变热点）。发生在FR区的氨基酸序列的突变，回导致抗体基本结构的破坏，因而这种突变将不会被选择，而发生在CDR区域的突变有可能增强抗原结合性，所以突变可能被选择，因而免疫应答后ＤＮＡ随机产生的突变将会富集在ＣＤＲ区域。4.MHCclassⅠandclassⅡmoleculesarestructurallyandfunctionallyhomologous,yethavedissimilarpathwaysofassemblyanddeliverytothecellsurface.(a)DescribehowthesedifferencesinassemblyanddeliveryareintegratedwiththedifferentfunctionsofclassⅠandclassⅡmolecules.(b)HowdothesefunctionsrelatedtothesourcefromwhichclassIorclassIIMHCreceivepeptides?(c)Givethattheprocessesofcross-presentationandautophagycanredirectantigensfromvarioussourcesforprocessingbyalternativepathways,howdotheseprocessesalteryouranswerto(b)? a)MHCI类分子提呈内源性抗原，通常为8-10的短肽段。肽段由蛋白酶体分解细胞质中的蛋白质产生，并且进过Tap1,2转运至内质网腔，最终结合到特定的MHCI类分子上。MHCII类分子提呈外源性抗原，肽段的长度没有限制，但是通常在13-18肽。MHCII类分子结合肽段的产所通常是内粒体。抗原首先被细胞摄入形成内粒体，在内粒体中被分解为肽段。在核糖体和粗面内质网中合成的MHCII类分子，通过囊泡运输离开内质网。包含MHCII类分子的囊泡和内粒体融合，在融合的囊泡中，MHCII类分子荷肽。经过这样的机制，来自外源抗原的肽段由MHCII类分子呈递，来自內源性的肽段由MHCI类分子呈递。（2）MHCI类分子呈递的肽段来自胞浆，由蛋白酶体分解內源蛋白（抗原或自身蛋白）产生，因而MHCI类分子具有呈递內源性抗原的能力MHCII类分子呈递的肽段来自内粒体，而内粒体中的蛋白质是由细胞从胞外摄取的。因而MHCII类分子具有呈递外源性抗原的能力。（3）cross-presentation：外源性抗原被细胞吞噬摄取后，可以转运到内质网中，内质网中的蛋白质可以转运至胞浆，由蛋白酶体分解消化后可以在呈递给MHCI类分子。因而通过这种途径外源性抗原也可以活化CD8细胞，增强对病原体的清除。Autophagy：胞浆中的蛋白质由于自噬作用可以被包裹进入自噬小泡，自噬小泡可以和含有MHCII类分子的囊泡融合，从而可以将內源性抗原的肽段经由MHCII类分子呈递给CD4细胞，活化CD4细胞，增强CD8、MAC功能5.ManyoftheproteinsencodedwithintheMHCexistinthepopulationinmultiple forms,orallelicvariants.(a)Whatgeneticeventsgiverisetothisvariationandwhatareitsfunctionalconsequences?(b)Insomecases,particularcombinationsofallelesofthedifferentMHCgenesarefoundtobepresentatafarhigherfrequencythanchancewouldpredict.Whatarethepossiblemechanismsthatmightexplainthisfinding?a)MHC分子高度多态性环境压力特别是病原压力MHC分子的高度多态性的产生源自两个密不可分的因素：（1）基因突变以及基因重组。基因突变在任何细胞中都有可能发生，而MHC多态性更多的依赖不同等位基因之间的基因转换和等位基因之间的基因重组。通过这些过程，提供了MHC分子多态性产生的材料。（2）MHC分子作为免疫系统中重要的分子，来自环境的压力，特别是病原体的压力，使得MHC分子必须具有多态性以应对病原体的多态性，保证种群的生存。b)在进化过程中，环境压力诱导可操纵MHC分子的分布。在进化的过程中，虽然MHC分子会不断通过点突变和重组交换增加其多态性，但是在某些特殊的地区，由于某种或某些特别致命病原体的存在，使得含有对这些病原体应答的MHC分子基因的个体具有更好的存活能力。于是这些MHC基因将会通过自然选择而在群体中占据更大的比例。6.B-celldevelopmentinthebonemarrowsharesmanyfeatureswithT-celldevelopmentinthethymus.(a)Whatarethetwomajorgoalsoflymphocytedevelopment?(b)DiscusstheorderedstepsofreceptorrearrangementinBandTcells,drawingtheparallelsbetweenthetwocelltypes.(c)Whatisthefunctionofthepre-B-cellreceptorandthepre-T-cellreceptor?(d)WhydoTcellsdevelopinthe thymusandBcellsdevelopinthebonemarrow?答：（a）凡是外来的就应答，凡是內源的就耐受（b）(c)两者的作用都是两个，一个是等位基因排斥，阻止等位基因座上的基因再重排，一个是终止β链基因的重排。(d)T细胞在胸腺发育：1）双识别2）Notch信号3）Aire基因B细胞在骨髓发育：黏附分子细胞因子趋化因子因为在胸腺中有促进T细胞成熟所必须的因子，同理在骨髓也为B细胞发育提供了必要的信号。7.Lymphocytedevelopmentisnotableforhugecelllossesatseveralsteps.(a)Whatarethemajorreasonsthatlymphocytesdiewithoutprogressingbeyondthepre-T-cellorpre-B-cellstage?(b)WhatisthemajorreasonthatlymphocytesdieafterreachingtheimmaturestageofexpressingacompleteTCRorBCR?（a）在pre-T-cellorpre-B-cell阶段之后，淋巴细胞没有继续发育而死亡的主要原因是无效性重排。无效重排，在前Ｂ细胞阶段前，重链的重排已经完成，轻链按照先κ后λ的顺序进行重排，先是一条链上的κ基因重排，如果都不成功，就进行另一DNA分子上等位基因的重排。如果仍不成功，再按照相同的方式进行，λ链重排。如果都产生无效重排，则细胞将会凋亡。T细胞的情况与B细胞相似。 （b）淋巴细胞在发育为完全表达TCRorBCR的未成熟阶段死亡的主要原因是阴性选择（T、B）和阳性选择（T）8.DiscusstheprocessofpositiveselectionofTcellsinthethymus.(a)Wheredoesittakeplace?(b)Whataretheligands?(c)When(atwhatstage)duringT-celldevelopmentdoespositiveselectionoccur?(d)Describehowthechoicebetweenexpressionoftheco-receptor-CD4orCD8-occurs,andidentifyanyknownregulatorsofthisprocess.答：（a）发生在胸腺皮质，有胸腺皮质上皮细胞介导（b）配体是有胸腺皮质上皮细胞表面MHCI类分子和MHCII类分子呈递的内源性肽段（c）双阳性T细胞阶段（d）进入阳性选择期，T细胞同时表达CD4和CD8协同受体分子，成为双阳性T细胞。双阳性T细胞成功与胸腺基质细胞呈递的抗原肽-MHC复合物结合后，双阳性T细胞首先转化为CD4+CD8low的细胞，如果与T细胞结合的是MHCII-抗原肽复合物，T细胞将会进一步表达CD4而停止表达CD8成为CD4T细胞，如果与T细胞结合的是MHCI-抗原肽复合物，T细胞将会重新表达CD8从而成为CD8阳性的T细胞。调节这一过程主要的调节因子有Lck、Thpok、Runx3.9.Considertheclaim“Tcelleffectorfunctionsareprimarilymediatedbysecretedproducts.“(a)TowhatextentisthisstatementtrueforCD4cellsandforCD8Tcells?(b)DescribetherolesofTcellmembrane-boundeffectormoleculesinactivatingmacrophages.a)CD4Ｔ细胞和CD8T细胞的功能都部分依赖于分泌物质。比如CD8T细胞分泌IFN-γ，LT-α和TNF-α ，而CD4T细胞的分泌因子更加丰富。这些分泌的物质在促进细胞产生MHC分子，活化macrophage，以及诱导炎症反应方面具有重要的作用Th1细胞表面TCR、CD4识别巨噬细胞呈递的MHCII-抗原肽复合物，且抗原肽为细菌肽时，Th1表达CD40L结合巨噬细胞表面的CD40，激活巨噬细胞消化分解细胞内的细菌。当一个巨噬细胞的不足以杀死内部细菌时，Th1细胞还可以通过表达FasL,通过与巨噬细胞表面的Fas结合，诱导巨噬细胞凋亡，暴露病原菌，并由新的巨噬细胞吞噬。10.DescribetherequirementsfortheactivationofnaiveBcellsbyathymusdependentantigen.BywhatmechanismsdoTcellsprovidehelptoBcellsinthehumoralresponse?答：（1）胸腺依赖抗原激活B细胞需要两个信号：1.抗原有多个抗原特异性位点，与B细胞表面BCR结合，引起抗体交联；2.必须要有与B细胞识别同一抗原的CD4T细胞辅助B细胞。CD4T细胞表面表达TCR和CD40L并且产生分泌型细胞因子，刺激CD4T细胞成熟。CD4T细胞激活B细胞的机制：B细胞表面BCR与抗原结合并内吞抗原，将抗原消化为小的肽段并且由MHCII类分子呈递。特异性识别该MHCII-肽复合物的CD4T细胞表面的CD4、TCR与复合物结合。而同时B细胞表面的CD40与T细胞表面的CD40L结合。T细胞被激活并释放细胞因子IL-4，IL-5和IL-6，激活B细胞，促使细胞分裂和分化，产生浆细胞和记忆细胞。 1）识别相同抗原T细胞产生的膜结合型和分泌型分子传递信号10.Whatismeantbythetermlinkedrecognition?Whataretheadvantagesofthisprocessforimmunetolerance?Whataretheadvantagesforspecificity?答：一个给定的B细胞只能够被识别相同抗原的辅助T细胞活化，这一过程称为linkedrecognition。B细胞表面BCR识别抗原表位，内吞并分解抗原，产生小肽段，由MHCII类分子结合并呈递至细胞表面。特异性识别该MHCII-肽复合物的辅助T细胞通过TCR和CD4与复合物结合以及CD40L与B细胞表面CD40结合，而被激活，并产生细胞因子作用于B细胞，激活B细胞，使其分化和增殖，产生浆细胞和记忆细胞。Linkedrecognition能够促进自身耐受，因为这种机制意味着只有当自身免疫的Tcell和Bcell同时存在的时候，才会出现自身免疫应答。由于同样的原因，一种辅助T细胞只能活化与之识别同一抗原的B细胞，而不能活化其他B细胞，因而增加了特异性。