经生物转化后的药物（文档篇）

经生物转化后的药物（文档5篇）以下是网友分享的关于经生物转化后的药物的资料5篇，希望对您有所帮助，就爱阅读感谢您的支持。第一篇药物在肝内的生物转化.txt9母爱是一滴甘露，亲吻干涸的泥土，它用细雨的温情，用钻石的坚毅，期待着闪着碎光的泥土的肥沃；母爱不是人生中的一个凝固点，而是一条流动的河，这条河造就了我们生命中美丽的情感之景。第二节52 经生物转化后的药物（文档5篇）以下是网友分享的关于经生物转化后的药物的资料5篇，希望对您有所帮助，就爱阅读感谢您的支持。第一篇药物在肝内的生物转化.txt9母爱是一滴甘露，亲吻干涸的泥土，它用细雨的温情，用钻石的坚毅，期待着闪着碎光的泥土的肥沃；母爱不是人生中的一个凝固点，而是一条流动的河，这条河造就了我们生命中美丽的情感之景。第二节52 经生物转化后的药物（文档5篇）以下是网友分享的关于经生物转化后的药物的资料5篇，希望对您有所帮助，就爱阅读感谢您的支持。第一篇药物在肝内的生物转化.txt9母爱是一滴甘露，亲吻干涸的泥土，它用细雨的温情，用钻石的坚毅，期待着闪着碎光的泥土的肥沃；母爱不是人生中的一个凝固点，而是一条流动的河，这条河造就了我们生命中美丽的情感之景。第二节52 经生物转化后的药物（文档5篇）以下是网友分享的关于经生物转化后的药物的资料5篇，希望对您有所帮助，就爱阅读感谢您的支持。第一篇药物在肝内的生物转化.txt9母爱是一滴甘露，亲吻干涸的泥土，它用细雨的温情，用钻石的坚毅，期待着闪着碎光的泥土的肥沃；母爱不是人生中的一个凝固点，而是一条流动的河，这条河造就了我们生命中美丽的情感之景。第二节52 经生物转化后的药物（文档5篇）以下是网友分享的关于经生物转化后的药物的资料5篇，希望对您有所帮助，就爱阅读感谢您的支持。第一篇药物在肝内的生物转化.txt9母爱是一滴甘露，亲吻干涸的泥土，它用细雨的温情，用钻石的坚毅，期待着闪着碎光的泥土的肥沃；母爱不是人生中的一个凝固点，而是一条流动的河，这条河造就了我们生命中美丽的情感之景。第二节52 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结合作用。（一）第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下：D+A→DANADPH+DA+H+→DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-（注：D=药物；A=CYP450）药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是CYP450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPHCYP450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。CYP450是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPHCYP450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。CYP450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。 52 P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种P450。基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亚族的分类按英语A、B、C和阿拉伯数字1，2，3等进一步分类。按其功能，人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的P450。表2-1具有代表性药物代谢CYP1，CYP2和CYP3亚家族P450亚族代谢的底物（药物）CYP1A2氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克林，西咪替丁CYP2B6环磷酰胺CYP2C卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲CYP2D652 异喹胍，大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米CYP2E对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。（二）第二相反应药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基团结合。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表2-2），第二种是被激活的药物与有关化合物结合（表2-3）。表2-2第一种结合反应结合物激活的结合物转移酶转移酶酶定位酶定位葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸转移酶微粒体（光面内质网）硫酸磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS）硫酸转移酶胞质液甲基S-腺苷蛋氨酸甲基转移酶胞质液乙酰基乙酰辅酶A乙酰基转移酶胞质液硫基硫代硫酸硫代硫酸转移酶胞质液 52 表2-3第二种结合反应药物激活的药物结合物酶定位芳香酸芳香酰辅酶A甘氨酸线粒体芳香基乙酸芳香基乙酰辅酶A谷氨酰胞质液芳香环化合物环氧化合物谷胱甘肽胞质液第一相的P450酶系与第二相结合作用酶系的分布、功能和可诱导性均有差别，反映了这二类生物转化和解毒作用的不同生物学意义。谷胱甘肽（GSH）在结合和解毒作用中起着十分重要的作用，它能与亲电子基、氧基作用，防止肝细胞的损害。第二篇药物化学结构与体内生物转化的关系概述：药物代谢的含义：通过生物转化，将药物（非极性）转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢药物的生物转化分为两相：第i相生物转化；第ii相生物结合第i相生物转化：生物转化（官能团化反应）药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露除极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等）。第ii相生物结合：i相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。大纲要求：1、掌握第i相生物转化和第ii相生物结合的概念及类型，代表的例子；2、药物的生物转化在临床用药中的指导作用；3、前药的概念及前药的修饰方法；硬药和软药的原理及代表例子重点：第i相生物转化和第ii相生物结合的概念及类型讲义内容：第一节药物的官能团化反应（第i相生物转化）1、含芳环药物的代谢：氧化主要发生氧化代谢，一般在立体位阻小的位置氧化，生成酚类化合物。52 例：苯妥英一个苯环羟基化，失去活性保泰松：羟布宗，作用增强，毒性降低2、含烯烃和炔烃药物的代谢：主要是氧化氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物例：卡马西平经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物3、药物分子中饱和碳原子的代谢（氧化）氧化成羟基长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω-1氧化为羟基化合物羰基α碳：易氧化为羟基化合物例：地西泮羰基α碳的羟基化反应甲苯磺丁脲：代谢失去活性4、含卤素药物的代谢52 （氧化脱卤）一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，对cyp450酶等中的脱辅基蛋白酰化，产生毒性5、胺类药物的代谢胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位。一是在和氮原子相连接的碳原子上发生n-脱烷基化（主）和脱胺反应；另一个是发生n-氧化反应。例：普萘洛尔叔胺和含氮芳杂环的胺类药物常氧化成稳定的n-氧化物，伯胺和仲胺类药物结构中若无α-h，则氧化代谢成羟胺、亚硝基或硝基化合物。胺类化合物n-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基以及其他含α-h的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。6、含氧药物的代谢含氧药物主要有醚类、醇类、酮类和羧酸类药物主要发生o-脱烷基，另外还有醇的氧化，酮的还原①醚类药物的代谢氧化o-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。可待因②醇类和羧酸类药物的代谢含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。③酮类药物的代谢52 酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇例：美沙酮被还原为美沙醇，并引入手性碳7、含硫药物的代谢①硫醚的s-脱烷基芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化s-脱烷基生成硫醇（酚）和羰基化合物。②硫醚的s-氧化反应硫醚类药物氧化生成亚砜，亚砜进一步氧化生成砜③含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢主要是指c=s和p=s双键代谢为c=o和p=o④亚砜类药物的代谢可能氧化成砜或还原成硫醚如舒林酸，硫醚活性代谢物，砜无活性代谢物例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。8、含硝基药物的代谢（还原）芳香族硝基可被还原成芳香胺基9、酯和酰胺类药物的代谢（水解）生成酸及醇或胺。酰胺比酯更稳定而难以水解第二节药物的结合反应(第ii相生物结合)药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第i52 相的药物代谢产物中。1、与葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：o、n、s和c的葡萄糖醛苷化。新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸结合，导致药物在体内聚集，引起灰婴综合征2、形成硫酸酯的结合反应形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。3、与氨基酸的结合反应以甘氨酸的结合反应最常见4、与谷胱甘肽的结合反应白消安的代谢是与谷胱苷肽结合谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应5、乙酰化结合反应1）可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼2）结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺例：对氨基水杨酸乙酰化代谢6、甲基化结合反应特点：降低被代谢物极性和亲水性参与甲基化结合的基团为：酚羟基（aroh）、氨基（nh52 2）、巯基（sh）肾上腺素，产物为3-o-甲基肾上腺素前四种是增加极性，增加亲水性；后两种是降低极性和亲水性第三节药物的生物转化和药学研究基本概念：研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化、解毒或产生毒性的过程。指导作用：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用一、药物的生物转化对临床合理用药的指导作用：1、药物的口服利用度首过效应使生物利用度降低2、合并用药——药物的相互作用相互作用来自两个方面：（1）化学性质之间的相互作用；（2）某一种药物对体内生物转化过程中各种酶的作用①52 酶抑制剂使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加如西米替丁含咪唑环，与cyp450有较强的亲和力，抑制亚型cyp2c和cyp1a2，与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用时降低疗效，而雷尼替丁和法莫替丁不含咪唑环，不会抑制该酶，与上述药物合用不会产生相互作用。②酶诱导剂如苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松等代谢增加，半衰期缩短3、给药途径有高首过效应的药物，改变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药4、解释药物产生毒副作用的原因如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性二、药物的生物转化在药物研究中的应用1、前药原理①前药的概念：前药是指一些在体外无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物。前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质②52 前药的修饰方法：通常方法：利用原药分子中存在的官能团，如羟基、羧基、氨基、羰基等，与某种无毒化合物（暂时转运基团）形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键。（1）成酯修饰（2）成酰胺修饰（3）成亚胺或其他活性基团的修饰③前药修饰的主要用途：增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增加药物的化学稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除药物不适宜性质。2、硬药和软药原理①硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除。如米索前列醇②软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性。如氯化十六烷基吡啶鎓。软药设计的优点：减少药物的毒性代谢物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可使药代动力学问题得到简化。软药与前药区别：软药：本身是药物，代谢失活为无活性的代谢物前药：无活性，代谢活化为有活性的药物52 第三篇初中物理后进生的转化后进生是客观存在的，后进生转化的好坏直接关系到初中物理教学的成败。不管是心理方面，还是行为方面，后进生都存在着诸多问题，主要表现为学习主动性差、成绩偏低、自我约束能力差、不遵守学校纪律，还有的追求生活享受，思想不求上进，不注意学习方式方法，在学习中我行我素，不能跟上班级学习的步伐。要转化后进生，首先要转化他们的学习态度，帮助他们树立学习信心，掌握学习方法，克服学习行为上的偏激和不良倾向。那么，在初中物理教学中我们在关注后进生，转化后进生方面需要做些什么工作，采取哪些方法呢？针对物理学科的教学，结合课堂教学实践，笔者认为“后进生”的转化可从如下几方面做起。一、上好物理启蒙课52 良好的开端是成功的一半。对于刚刚升入初二的学生，物理学科是一门新课程，物理教师是一位新教师，大多数学生都会带着好奇心和求知欲来上课，兴趣性很高，如果课前准备不充足，上不好启蒙课，会使大部分学生失去学习物理的兴趣而成为后进生。因此，上好物理启蒙课是物别重要的。应精心设计，一开始就要有一个良好的开端，笔者上第一节课时就首先帮助“后进生”解除自己学习基础差的思想顾虑，树立他们学习的信心，然后采用几个典型的实验引导学生跨入学科的大门，如做实验：在倒置的漏斗里放一个乒乓球，用手托住乒乓球。然后从漏斗口向下用力吹气，并将手指移开。乒乓球会落吗？根据学生生活经验认为是要掉下来的。但实际演示时不会掉下来。学生经过猜测与事实相反，此时学生都会发出赞叹声，感到一种从未有过的惊异和喜悦，这些直观的演示，可激发“后进生”的好奇心、求知欲及高涨的情绪，品尝到学习的乐趣，建立起学好物理的信心。把好奇心引向物理知识，由对物理现象的好奇转为对物理科学知识的学习感兴趣。二、建立平等、民主、和谐的师生关系52 教师必须尊重每一位学生做人的尊严和价值，特别要尊重以下六种学生：智力发育迟缓的学生；学业成绩不良的学生；被孤立和拒绝过的学生；有过错的学生；有严重缺点和缺陷的学生；和教师意见不一致的学生。尊重学生同时意味着不伤害学生的自尊心，即不体罚学生；不辱骂学生；不大声训斥学生；不冷落学生；不羞辱、嘲笑学生；不当众批评学生。教师不仅要尊重每一位学生，还要学会赞赏每一位学生，赞赏每一位学生的独特性、兴趣、爱好、专长；赞赏每一位学生所取得的哪怕是极其微小的成绩；通过一段时间的相处，教师的亲和力得到增强，学生也喜欢这门课程，学生更会主动积极学习物理。三、降低教学起点，注重双基教学基础知识和基本技能是形成能力培养素质的前提，初中学生在认识能力和思维能力方面还不够成熟，这就要求物理教师在教学过程中要充分讲解物理知识的发生过程和形成过程，以降低教学过程的起点。在教学过程中一定要从实际出发，对过难、坡度过大的题目要分步讲解，对重点、难点和学生不足之处应进行必要的循环，甚至多次反复，要尽量增加实物、多媒体、图表等直观教具进行教学，增加他们的感性认识，提高他们的记忆能力和思维能力。在教学安排上要注重双基教学，要求他们搞清楚是什么、为什么、怎样答，从而使他们熟练掌握解题的一般规律和技巧。四、注重物理知识在生产生活中的应用52 大多数物理知识在生产生活中获得了广泛应用，我们要充分利用这些因素增加对学生学习物理知识的兴趣，提高利用物理知识解决实际问题的能力。上课时，笔者适当找一些与学生和社会紧密联系的问题，让学生展开调查、进行讨论，自己找到解决问题的方法，使所学的知识得到应用。如：⑴重力的应用。重力无处不在，如工人师傅在砌墙时，常常利用重锤线来检验墙身是否竖直，这是充分利用重力的方向是竖直向下这一原理。⑵热学知识的应用。天气的阴晴、冷暖与人类的各类活动息息相关，包含了很多的物理热学知识，如炎热的夏天在地上撒些水，靠水分的蒸发达到降温的目的；汽车发动机常用水来散热；各种机械轴承、火车轮箍的制造是充分利用固体的热胀冷缩原理。这些都是热学知识在生产生活中的重要应用。⑶光、声现象的应用。人类生存需要光，如夜间行驶的汽车内不开灯是为了避免挡风玻璃反射光而影响驾驶员的视线，汽车的反光镜用凸镜而不用平面镜是为了扩大观察范围，近视眼病人要佩戴凹透镜是为了矫正物体成像在人的视网膜上，手电筒能“收光”是利用凹透焦点发出的光能平行射出。五、重视实验教学，诱发后进生学习兴趣52 物理是一门以观察实验为基础的学科，人们的许多物理知识是通过观察和实验总结得来的，实验能使科学现象在课堂中生动地呈现出来，让学生感到惊奇、有趣，激发学生学习兴趣和求知欲，促使学生去探究和深思，在释疑的过程中，既能丰富学生的知识又能培养学生的创新思维和创新能力。例如大气压强这一概念，对中学生来说是比较抽象的，精心设计实验、调动学生积极思维是非常关键的一环，教师先让学生做水杯和厚纸片的实验，在装满水的杯子上面覆盖一厚纸片，将杯倒转过来，放开手后，厚纸片不会掉下来，学生看到这个意想不到的现象时，无不感到新奇有趣，继而发出疑问：厚纸片为什么不会掉下来？是不是因为受到一个向上的力作用？那么这个力是谁施加的呢？接着做马德堡半球实验，让两个空心的半球密合在一起，让学生用力往两边拉，结果学生累得满头大汗都没有拉开，这激起了学生更大的探索和求知欲望，教师打开半球的开关，嘶嘶声响过后，用两手轻轻地把半球打开了，学生感到惊异，经简单有趣的实验，学生最终认识到大气具有压强，大气压强在任何方向都有，而且很大。这样学生在实验的过程中愉快地解决了很抽象的问题，激起他们潜在的创造思维，也使后进生认识到学习物理不算太难。六、把多媒体技术引入课堂教学52 后进生大部分上课时思想开小差，精神不集中。或许是教师讲课枯燥乏味，手段单一，方法陈旧所致。因此，我们应充分利用远程教育资源，设法制作多媒体课件，以此来集中学生注意力，千方百计调动他们的积极性。另外还可以利用学校电脑室进行网络上课，精心设计专题的内容和练习，师生在电脑室的网络上学习、交流、答题。尝试把课堂教育教学模式引向多媒体、电脑网络信息领域，利用网络信息丰富、传播及时、读取方便、交互性强等特点，不但促进课堂教学方式的转变，改变以往单调枯燥的学习方式，而且可以促进学生学习的积极性。在当前初中物理后进生转化工作中，除了需要物理教师倾注更多的爱心和耐心，更多的真诚和宽容，还特别需要物理教师思考的是教育教学方式方法，注重培养后进生的心理优势，让他们都感到自己的重要。总之，只要我们共同努力，坚定信心，科学教育，把转化物理后进生作为素质教育的一个重要方面和物理教师义不容辞的责任，这些迟开的花朵将开得更加绚丽多姿。第四篇52 浅谈物理后进生的转化在中学物理教学过程中，教师怎样才能使学生养成积极的学科情感，从而有效转化后进生呢？一、热爱学生，唤起情感投入鲁迅先生说：“教育植根于爱。”爱是教育的前提，信任是教育的开始，尊重爱护后进生是转化后进生的感情基础，教师对学生的爱是一种巨大的教育力量，也是一种重要的教育手段，教师只有以自己的爱才能赢得学生的爱，才能搭起师生间感情的桥梁，使学生乐意接近教师，愿意接受教师传授的知识。现代教育理念认为，学生的学习存在两个心理过程，一个是感觉——思维——知识、智慧的过程，一个是感受——意志——性格的过程。前者是认知过程，是智力活动，后者是情感过程，是非智力活动，两者密不可分。然而，传统的教学理论只注重认知过程，却忽视了情感过程，丢弃了非智力因素在学习过程中的巨大作用。这也是造成厌学和课堂效率低的一个原因。教育是爱的共鸣，是心与心的呼应。教学过程中最活跃的是师生之间的关系。教师和学生是有情感、有思想的教学统一体。教师只有热爱学生，才能教育好学生，才能使教育发挥最大限度的作用。教学过程中教师要尊重和关爱学生，要对学生充满热爱的情感，要满腔热情地用自身的爱去感染学生，拨动学生的心弦，引起情感上的共鸣。让学生在爱意浓浓的教学中去学习，从而使学生在学习物理的同时得到情感上的满足。二、创设物理环境，调动情感迁移物理学习必须在物理环境中进行，也只有在物理环境中，学生才有可能真正学好物理，要“识物树理”。认识物理现象，是学习物理知识的基础和出发点，在课堂教学中必须重视物理现象的教学，学生在物理环境中，通过观察实验，对物理事实、物理现象和物理过程有了清晰而明朗的印象，积累了大量的感性认识和数据，发掘出有待探讨的问题，并为进一步的思维加工活动提供了思考的线索和依据，在此基础上形成概念、规律。离开了物理环境，不进行观察、实验的物理教学，就会把本来生动丰富的知识变成一堆枯燥、难懂的材料，学生只能“学”到一些僵死的、无用的结论，这样，不利于后进生的转化，反而还会使后进生越来越多。例如：人们生活在空气的海洋里，却很难感受到大气压的存在。做一个覆杯实验或马德堡半球实验，这样建立大气压概念的物理事实就展现在学生眼前，他们对这个概念就易于理解和掌握。在教学活动中要营造良好的课堂气氛，使学生多种感官参与，可激发兴趣，加深理解和记忆，强化学习效果。中学生具有强烈的采新猎奇的心理倾向，教师平时精心收集的新奇物理资料适时地用到课堂里会酿造出诱人的学习趣味。讲述“激光”一节时，介绍美国在海湾战争中使用的激光窃听器：“它发出一束人眼察觉不到的激光，射到被窃听房内物体或汽车玻璃上，当房内或车内有人谈论军事秘密时，其物体或玻璃将随声波振动，而与此同时在反射回窃听器的激光中也含上了引起主动的声波信息，最后将反射激光束进行调解，便监听到了密谈的内容。三、愉快教学，培养学习物理的兴趣学生刚刚接触物理时感到新鲜、好奇、但学习时间长了，学习内容复杂了，一部分同学的学习情趣就会低落下来。因此，教师应实施愉快教学，保持学生良第五篇ture[J]1Prostate,1998,34(2):752791[25]　PetersonG,BarnesS1GenisteinandbiochaninAinhibitthegrowthofhumanprostatecancercellsbutnotepidermalgrowthfactorreceptortyrosineautophosphorylation[J]1Prostate,1993,22(4):33523451[26]　CoralA,MichelleS,WanyneA1Genisteinchemoprevention:timingandmechanismsofactioninmurinemammary52 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降低中药不良反应,去除中药中的大分子杂质和将其作为研究药物代谢机制的辅助手段。综述了微生物在中药生物转化中的应用及研究概况,并对其发展前景进行了展望。利用微生物对中药进行转化是中药高效利用的一条新思路,也符合中药生产现代化和产品国际化的发展要求。关键词:微生物;中药;生物转化;中药现代化中图分类号:R284　　　文献标识码:A　　　文章编号:025322670(2009)0120149204①收稿日期:2008206213基金项目:中科院知识创新工程重要方向项目(KSCX22YW2G2037);国家科技基础条件平台建设项目(2005DKA2120604)),男,内蒙古赤峰市人,硕士研究生,研究方向为中药微生物转化与污水治理。作者简介:阮晓东(1982—Tel:(024)83970380　E2mail:ruxido@163.com3通讯作者　张惠文　Tel:(024)83970377　E2mail:huiwen_zhang@yahoo.com.cnApplicationinbiotransformationofChinesemateriamedicabymicroorganismsRUANXiao2dong1,2,ZHANGHui2wen1,CAIYing2hui1,2,WANGYi2chun3,SUNDong2xue3,HUANGTing3(1.InstituteofAppliedEcology,ChineseAcademyof52 Sciences,Shenyang110016,China;2.GraduateSchoolofChineseAcademyofSciences,Beijing100049,China;3.ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)Keywords:microorganism;Chinesemateriamedica(CMM);biotransformation;modernizationofCMM　　中药是我国的民族瑰宝,也是世界传统医学中重要的组成部分,正受到各国人民和研究人员的关注和重视。目前各国都在从中药等天然产物中寻找有效药源。但由于传统中医理论与现代科学技术脱节及中药研究手段相对落后等原因,中药资源的开发受到很大限制。中药天然化合物一般都结构复杂,用化学方法进行结构改造会遇到种种困难。而应用生物转化的方法处理中药中的化学成分,修饰它们的结构或活性位点,可以获得更多新的活性化合物用于新药开发。微生物转化法是目前对中药进行生物转化最主要的方法。1　微生物对中药的生物转化2　微生物在中药生物转化中的应用应用微生物来转化中药的研究开始于20世纪80年代,经过多年的研究,52 目前该项技术在中药炮制、中药前体化合物的转化、去除中药中杂质和中药天然化合物代谢研究等诸多领域都取得了可喜的进展,同时也为是中药现代化的研究提供了基础。2.1　提高中药药效:对中药进行微生物转化可在几个方面提高中药药效,如提高活性成分的量,改变中药活性成分的比例,]β2葡萄HQ,5.3倍,有效[5]通过筛分到的一株产β2葡萄HG12对甘草进行液体发酵炮制,发现甘草经黄曲霉HG12转化作用后,甘草中的甘草酸水解为甘草次酸。动物药效学实验证明发酵后甘草的抗炎、镇痛活性较未发酵甘草有显著性提高,并且起效迅速。杨红亚等[6]用筛选到的米根霉对薏苡仁进行了生物转化,发现通过转化能明显提高其甲醇总提取物对A549肺癌细胞的细胞毒作用,说明薏苡仁经微生物转化处理后,可以提高其药用价值。在中药炮制过程中微生物转化也得到了越来越多的应用,任莉颖等[7]通过微生物转化反应炮制红花,使红花有效成分的酚羟基的数目大幅度提高,进一步提高了红花抗氧化性和生物利用率。2.2　产生新的活性成分:中药活性成分一般结构复杂,常有微生物转化中药的本质是利用微生物体系产生的酶对外源性中药底物进行结构转化的生物化学过程[1]转化中药具有以下特点:(1)在生长过程中会产生多样的酶系,粉酶、蛋白酶、脂酶等,3化学反应的酶,。(2)52 反应选择性强。具体来讲主要包括化学选择性、非对映异构体选择性、区域选择性、面选择性、对映异构体选择性以及立体选择性[3],同时微生物转化修饰中药底物某一基团时对不需要转化的基团无需保护,显示出极高的选择性。(3)反应条件温和。由微生物所介导的转化反应一般都在常温、常压下进行,运行操作的设备也比较简便,产生的公害少,一般不造成环境污染,后处理也很简单。中药底物在转化过程中可以最大限度地保护中药中活性成分免遭破坏,可有效解决中药在煎、煮、蒸、浸等传统工艺中活性成分难以最大限度提取的难题。(4)优化条件可使转化率提高。微生物转化中药底物的过程中易受到底物溶解度低,底物和产物抑制微生物酶活性和产物进一步降解等影响。为了提高转化率,可以从诱导物和底物的添加,表面活性剂的添加,碳源、氮源、无机盐,微量元素和酶的抑制剂以及微生物细胞和酶的固定化,反应体系等方面进行选择优化。此外,微生物转化中药的反应可以被看作微生物发酵过程,所以可以连续进行。同时由于设备和原料简单易得,生产成本较低,可进行工业化规模生产。随着当代生物技术的发展,溶剂工程、原生质体及其融合、诱变和基因重组等新技术也引入了中药的微生物转化研究中,这不仅增加了合成中药衍生物的多样性,也为发现新的生理活性物质提供更多的可能性[3]。多个不对称碳原子,52 利用化学合成来进行结构修饰存在着得率低、反应专一性差、副产物多等缺点。而利用微生物进行转化往往易于生成新颖的化学结构,很多转化产物往往具有新的活性,从而为新药开发提供了难得的先导化合物[8]。王永宏等[9]筛选了一株高产β2葡萄糖苷酶的青霉菌株,对栀子进行发酵转化,发酵条件优化后β2葡萄糖苷酶酶活可达到8.2μ/mL,栀子中主要成分京尼平苷转化成药效更强的京尼平,且京尼平苷的转化率达到95%以上。吴秀丽等[10]发现真菌菌株EST2I与EST2II能产生特异性水解C26位葡萄糖的β2葡萄糖苷酶可以将人参皂苷Rg1定向转化为稀有的人参皂苷F1。而张卉等[11]使用微紫青霉对莪术醇进行了转化,发现微紫青霉将莪术醇转化为152羟基莪术醇,转化率达到24%,且转化产物为未见文献报道的新化合物,体外试验表明其对副流感病毒、呼吸道合孢病毒和单纯疱疹病毒I型有较好的抑制作用。2.3　降低中药不良反应:微生物在转化过程中可以通过对3　微生物转化中药的发展趋势中药有毒物质进行分解,或对中药有毒活性成分进行结构修饰从而降低药物的不良反应[12]。五倍子的主要成分为五倍子鞣质、没食子酸等,具有收敛止泻、止血的作用,但鞣酸在肠道内会结合食物中的蛋白质,52 可引起部分患者服用后食欲不振的不良反应。研究人员采用含有根霉菌的酵曲发酵五倍子,发酵后能显著提高五倍子的收敛作用,并降低或消除了由于鞣酸引起的不良反应[13]。由于马钱子也是一味剧毒药,因此限制了其临床应用。目前马钱子主要用砂烫法和油炸法降低毒性。潘扬等[14]微生物转化中药具有独特的优势,用微生物来进行中药生物转化的研究在很大程度上加快了中药新药的开发和中药现代化的进程,特别是在提高中药治疗效果、中药剂型改进、创制新药等方面提供了新的技术手段。但目前绝大部分研究工作仍处在实验阶段,缺乏工业化生产的实例。为了更好地利用微生物来转化中药,为人类的健康做出更大的贡献,许多问题有待进一步研究。3.1　新型生物转化菌种的筛选:优良菌种的选育是微生物通过真菌对马钱子进行“双向发转化中药生产的关键和基础。目前应用于中药转化的菌种主要是从自然环境中分离得到的细菌及真菌,其中真菌由于营养要求低,适应环境能力和繁殖能力较强,培养和保藏条件也很简单,在中药生物转化上的应用越来越广泛[22]。但就所应用微生物的种类而言,也只是占目前已知的微生物种类的很小一部分,还有大量的可利用菌种有待去发现并加以利用。此外,微生物菌种在转化中还多是以单一菌种进行发酵应用,[23]。但、原生生物转化机制研究:中药成分复杂,52 目前转化的研究对酵”,结果发现发酵后马钱子类生物碱成分发生了质和量的明显变化,揭示了此项技术在马钱子的减毒增效研究中的重要意义。喜树碱具有较强的抗肿瘤活性,但会引起严重的不良反应,如胃肠毒性、骨髓抑制和出血性膀胱炎等,制约了临床上的应用。朱关平[15]采用无毒黄曲霉菌,可将喜树碱转化为毒性很低、对多种癌症具有显著疗效的102羟基喜树碱,且转化率达50%以上。2.4　去除中药中的大分子杂质:中药中除有效成分外还含有许多杂质成分,除去中药中的杂质对减小制剂使用量、降低制剂吸湿性和提高药品稳定性等具有重要意义[16]。在中药制剂的前处理研究中,有些大分子杂质较难剔除,而利用微生物来进行大分子杂质的除杂有较好的特异性,,质,多肽、,,大大提高中药的药效[17]。对中药进行微生物转化还在于转化过程具有保留更多有效成分以及部分脱色的特点,且有效成分损失少、工艺流程缩短。2.5　作为研究药物代谢机制的辅助手段:很多药物在微生象包括中药中的醌类、苯丙素类、黄酮类、萜类、三萜类、甾体及生物碱类等几乎所有类型的中药成分[24]。在中药的微生物转化过程中,微生物丰富而强大的酶系是使中药成分发生化学反应的物质基础,但在确定了中药活性成分和转化产物的对应关系的基础上,52 如何从细胞和分子水平阐明转化的反应机制是更深层次的问题之一。这不仅需要鉴定反应的中间代谢产物,还需要推测可能的反应历程,确定生物转化反应的关键酶及其基因序列,进行关键酶的分离以及酶在组织和亚细胞中的定位等。所以生物转化机制的研究进行具有多学科性特征,因此在对现有微生物转化反应的机制探索过程中需要微生物学、中药学、分子生物学和代谢工程等多学科的协同研究,努力探索生物转化规律,为中药的生物转化的进一步发展开辟空间[25]。3.3　微生物转化过程的优化与放大:中药的微生物转化与物体内的转化与在人体的代谢机制相类似,且转化产物的分离则相对简单,因此微生物转化可用于辅助分析中药代谢的微量甚至痕量产物[18],以便充分了解药物在体内的转化过程。郭永超等[19]用小克银汉霉菌对马兜铃酸A(aristolochicacidA)进行了代谢转化研究,发现微生物转化产物和哺乳动物体内的代谢产物马兜铃酸A的氧去甲基化物非常相似,小克银汉霉菌可以作为研究马兜铃酸A代谢物的一个体外模型。Ma等[20]用短刺小克银汉霉对美托洛尔(Meto2prolol)进行了代谢转化研究,通过液相色谱2质谱串联法检常规的发酵过程相比有一定的差异。在转化过程之中很多因素都能够影响微生物进行生物转化的效果,52 如中药底物的溶解性、微生物细胞通透性、关键酶的酶量、关键酶的存在位置、副反应的存在、酶的诱导作用、转化过程中培养基的pH值变化等[26]。特别是中药底物在水相的低溶解性使传质成为影响转化率的重要因素。为了提高菌种转化反应的专一性,获得更多的目的产物,除了选育优良的菌种外,还应对微生物转化过程进行优化与放大。这一方面需要加强对转化微生物生长繁殖和新陈代谢规律的研究,优化培养条件,提高对转化过程动态监控的水平;另一方面也要在发酵工艺上采用一些新技术,如固定化细胞转化技术、原生质体转化技测发现短刺小克银汉霉转化产物和哺乳动物体内的代谢产物非常相似,美托洛尔被转化为7种代谢产物,其中5种与哺乳动物体内的代谢产物相同,另外2种是新的代谢产物。李丽等[21]利用紫微青霉对左旋四氢巴马汀进行了转化研究,分离并鉴定了3个转化产物,并利用该模型对左旋四氢巴马汀在大鼠体内的代谢产物进行了研究,初步鉴定了其中6个代谢产物。该研究进一步表明利用微生物模型研究中药活性化合物的体内代谢的优势。术、双水相转化技术、静息细胞转化技术、超临界流体技术、有机介质转化技术和磁化水处理等,这些技术在增加底物溶解性、强化传质、提高过程转化率方面取得了一定的效果[27]。但要真正使微生物转化中药达到工业化生产,52 还需要发酵工程、生化工程、化学工程以及酶工程等技术的综合运用。3.4　微生物对中药全成分的生物转化:微生物对中药全成际竞争力发挥更加重要的作用。参考文献:[1]　杨红亚,吴少华,王兴红,等1开展中药生物转化研究意义深远[J]1中草药,2004,35(12):1321213241[2]　UrlacherV,SchmidRD1Biotransformationsusingprokary2oticP450monooxygenases[J]1CurrOpinBiotechnol,2002,13(6):55725641[3]　RoDK,ParadiseEM,OuelletM,etal.Productionoftheantimalarialdrugprecursorartemisinicacidinengineeredyeast[J]1Nature,2006,440(7086):94029431[4]　薛慧玲,徐萌萌,阳　泰,等1黄芩微生物发酵产物的分离提取[J]1天然产物分离,2005,3(5):5271[5]　陈永强,徐　春,徐　凯,等1微生物发酵转化甘草提高其药效的研究[J]1四川大学学报,2007,44(5):1147211501[6]　杨红亚,王兴红,彭　谦1薏苡仁生物转化条件优化及其抗肿瘤活性研究[J]1成都中医药大学学报,2007,30(1):582601[7]　任莉颖,刘　康,李宏婧1发酵炮制对红花抗氧化活性的影响[J]1中华临床医学杂志,2005,6(8):472491[8]　胡海峰,52 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这些药物经微生物全成分生物转化后均提高了药效或产生了新的药理活性[29]。微生物对中药全成分的生物转化适合于对有效成分还不十分清楚的中药和一些靠复合成分起作用的中药进行研究,以期提高中药已有的活性,降低不良反应,发挥传统中药中多成分整体协调作用和为中药深加工提供有效的方法。其中建立快速、高效、廉价的药物筛选模型是微生物对中药全成分转化能否成功的重要因素,而是否基于微生物对中药全成分转化过程中医药理论中是决定转化物能否应用于治疗实践的重要环节。3.5　微生物生物转化模型的研究:将微生物转化模型引入在很多情况下,,特别是丝状真菌,的细胞色素P450],可部分地预测,故微生物转化体系可作为预测药物代谢与毒理学方面的体外模型。利用微生物转化体系作为药物代谢的模型具有很多优势,如成本低、易于控制、易调节,可激活菌体内其他单羟化同工酶,可以较大规模地制备某种产物纯品,可以使用较高的底物浓度等。目前利用高效液相色谱2二极管阵列检测技术(HPLC2DAD)和LC2MS,将转化结果与体内代谢结果进行比对,利用“微生物转化模型”模拟中药活性成分在哺乳动物体内的代谢已取得一定的进展[31]。微生物转化模型的研究也能为阐明中药体内发挥作用的物质基础提供有益的探索。4　结语我国有悠久的中药使用历史,52 开展中药成分的微生物转化研究可以发挥我国传统中医药的理论和生物资源丰富的优势,为中药新药研究开发开辟新的道路,对形成具有自主知识产权的新药具有极其广阔的前景。中药的微生物转化需要微生物学、中药学乃至药物代谢工程学等多学科参与进行,涉及到多学科多领域的交叉发展,这为科研工作带来了新的机遇与挑战。我国对于中药微生物转化的系统研究起步较晚,与国外相比存在着一定的差距。但随着相关学科的发展和科研成果的不断涌现,这一技术必将会拓展广阔的发展空间,并在中药新药研究开发中占有越来越重要的地位,为推进中药现代化和国际化进程和提高我国中药行业的国52