生物技术专业《新药设计》复习题

生物技术专业《新药设计》复习题一.填空题1、结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质并无特异性要求。2、镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。3、受体是具有特殊生物学功能的蛋白质和核酸，大部分是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。4、对于结构特异性药物来说，其药效的主要因素为：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。5、影响药物—受体契合的立体化学因素有几何异构、光学异构以及构象异构。6、含氮类内源性调节物主要包括多肽类大分子、氨甚酸、生物源胺以及乙酰胆碱等易解离的小分子，组成上均含有氮原子，极性较大，故不易透过类脂质的细胞膜，因此，多不进入靶细胞，而作用于靶细胞膜上各种专属性受体。7、甾体类内源性调节物质多属脂溶性小分子，分子量约300左右，易透过类脂质膜，扩散进入细胞内，与靶细胞的胞桨内的特异性受体结合，形成复合物，经温度变构，迅速载运入核，故甾体类内源性调节物质被选择性地集中到靶细胞核内，并与染色质的DNA结合，激活开放一定的基因，促进某些RNA转录然后翻译产生诱导蛋白质酶，促进一定的代谢活动，从而产生各种甾体类内源性调节物质的持殊生理效应。8、人体内绝大多数细胞膜上均存在两大类激素受体：一类是肾上腺素β受体、胰高血糖素受体等，能通过Ｇ蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度增高；另一类是乙酰胆碱Ｍ受体等，能通过Ｇ蛋白激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP浓度增高。9、非内分泌性癌症、甲状腺机能亢进、糖尿病、癫痫、精神分裂症、狂躁症等病症，cAMP/cGMP的比例多呈升高；心力衰竭、甲状腺机能低下、抑郁症、支气管哮喘、牛皮癣等病症，cAMP/cGMP的比例多呈下降。10、cAMP和cGMP信使体系是由受体、环化酶，以及偶联于两者间的Ｇ蛋白组成的多种活性蛋白的传递系统。11、肽本身不适合作为药用，因为它们：①口服生物利用度较低；②被内源性肽酶快速降解；③经肝和肾被迅速排泄；④有副作用，因其可以与几种不同的受体相互作用(缺乏选择性)。12、局部麻醉药的化学结构一般分为3个部分：亲脂性的芳香环、中间链接部分和亲水性的胺基。13、一般认为药物作用的靶点主要有以下五个方面：(1)酶、(2)受体、(3)转运系统、(4)DNA和RNA、(5)储存系统。14、质子泵指能逆浓度梯度转运氢离子通过膜的膜整合糖蛋白。质子泵的驱动依赖于ATP水解释放的能量，质子泵在泵出氢离子时造成膜两侧的pH梯度和电位梯度。15、前药设计的方法主要是通过利用母体药物和相应载体中的-COOH、OH和-NH2功能基相互成酯和成酰胺来实现。16、根据其中间链接部分为酯键或酰胺键则可将局部麻醉药分为酯类和酰胺类。但也有少数局部麻醉药例外。1、中间链接部分为酯键的局部麻醉药：普鲁卡因、可卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、丙美卡因、奥布卡因、苯佐卡因等。2、中间链接部分为酰胺键的局部麻醉药：利多卡因、辛可卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、丙胺卡因、三甲卡因、罗哌卡因等。二.名词解释1、结构非特异性药物：7 结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质并无特异性要求。也就是说，这类药物只要在体内具备某种相同的物理性质，就可产生相似的生物活性，而与化学结构类型差别或细微变化的关系较小。2、结构特异性药物：结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。3、药动学时相：从吸收进入血液循环，然后分布到各组织和靶细胞，以至进入滑面内质网，线粒体等被代谢，最后排出体外，这一系列药物在体内的过程，统称，都是和生物膜的通透运转是分不开的。4、电子等排体：电子等排体(isosterMm)又称同电异素体。狭义的电子等排体概念是指原子数及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。如N2与CO；NO与CO2等。广义的电子等排体檄念是指具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论其原子及电子总数是否相同。5、变构效应：某些分子作用于生物高分子的一定部位，可引起相距较远的另一部分的空间构象的改变，进而起到调控作用6、药效学时相（pharmcodynamicphase）：药物与受体在分子水平上的相互作用过程，进而触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。7、脂水分布系数（lipo-hydropartitioncoefficient）：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lgP表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。8、先导化合物（leadcompound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。9、生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。10、前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。11、软药（softdrug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。12、组合化学（combinatorialchemistry）：利用基本的合成模块组合构成大量的不同结构的化合物，不进行混合物的分离，通过高通量筛选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。13、定量构效关系（quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）：应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，其中以Hansch分析法应用最多。14、合理药物设计（rationaldrugdesign）：根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。15、兴奋（stimulationorexcitation）：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。16、兴奋药（stimuatorsorexcitants）引起兴奋的药物称兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。17、抑制（depressionorinhibition）：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。18、抑制药（depressantsorinhibitors）：引起抑制的药物称抑制药，如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。19、激素：由特定细胞分泌的对靶细胞的物质代谢或生理功能起调控作用的一类微量有机分子，主要分工较远距离的信息传递和慢而持续性的调节作用。20、神经介质或神经递质(neurotransmitters)：在突触间起信息传递作用的内源性化学物质，担负相邻细胞间短距离(数十至上百埃)的信息传递作用。21、治疗指数（therapeuticindex）：通常是半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值，用以表示药物的安全性。一.简答题1、简要说明特异性药物作用机制答案：与化学结构密切相关，药物分子的特异基团与靶点的功能基团结合，引起的一系列效应。7 影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能作用于受体2、试解释受体的特点？答：(1)高特异性(Specificity)(2)高敏感性(Sensitivity)：受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)(3)高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应(4)可饱和性(Saturable)：与受体数量有限有关(5)可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换3、简述改善药物的体内动力学特性的一般方法其方法主要有（1）通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化；（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基闭，以增强药物的稳定性。尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓；（3）通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。4、简述前药原理(principlesofprodrugs)：是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。利用这种在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理，称之为前药原理。5、简述利用pH差异的设计抗肿瘤药物的前药设计原理一般来说，肿瘤组织细胞代谢旺盛，由于糖酵解代谢导致大量乳酸产生，故而pH比正常组织细胞相对略低，能够使酸敏感型前体药物降解释放出活性抗癌药，因此，它们对肿瘤细胞的作用就会由于该pH的差异而有较高的选择性。6、什么是靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配基特异性结合为基础的。7、试举例说明结构非特异性药物作用机制1)渗透压作用：如甘露醇的脱水作用2)脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。3)膜稳定作用：阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等。4)影响pH：如抗酸药中和胃酸。5)络合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒8、结构特异性药物的性质与特点结构特异性药物，剂量很小就能产生强大的药理效应，证明靶细胞膜上有与药物发生特异性结合的受体。受体是具有特殊生物学功能的蛋白质和核酸，大部分是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。9、简述决定结构特异性药物药效主要因素。（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。10、动作电位形成的条件①7 细胞膜两侧存在离子浓度差，细胞膜内钾离子浓度高于细胞膜外，而细胞外钠离子、钙离子、氯离子高于细胞内，这种浓度差的维持依靠离子泵的主动转运。（主要是钠-钾泵的转运）。②细胞膜在不同状态下对不同离子的通透性不同，例如，安静时主要允许钾离子通透，而去极化到阈电位水平时又主要允许钠离子通透。③可兴奋组织或细胞受阈刺激或阈上刺激。11、简述局部麻醉药普鲁卡因的作用原理普鲁卡因的局部麻醉效果是通过阻断外周神经元电压门控钠通道。普鲁卡因以不带电荷的碱性形式扩散进入神经元的细胞膜，一旦进入细胞质中，它就质子化了这并且其质子化形式就会从胞质侧进入并阻止电压门控钠通道的孔。为了做到这一点，钠离子通道必须首先成为活跃的状态，使门控处于开启状态。因此，普鲁卡因优先抑制处于活跃状态的神经元。12、简述局部麻醉药奎尼丁quinidine的作用原理和作用特点奎尼丁主要通过阻断快速内向的钠电流。奎尼丁对内向的钠电流的效果被称为使用依赖性阻断。也就是，在更高的心脏速率，阻断效果增加，而在较低的心脏速率，则阻断效果降低。阻塞快速内向钠电流的作用导致0相时的心肌动作电位去极化下降。13、卡因类在神经纤维局部就导致局麻作用的原理具有亲脂性的烃基或芳环，可嵌入Na+载伴附近类脂质层中，而另端则具有一个能形成氢键的侧链，并带有一个能质子化成阳离子的胺基，因而在膜外表面产生亲水性和排斥Na+的作用，阻止Na+的内流，延阻动作电位的0相和4相的去极化和倒极化作用，因而阻止细胞的兴奋传导，故卡因类在神经纤维局部就导致局麻作用14、简述结构非特异性药物的特点与性质。结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质并无特异性要求。也就是说，这类药物只要在体内具备某种相同的物理性质，就可产生相似的生物活性，而与化学结构类型差别或细微变化的关系较小。一.论述题1、试解释说明药物—受体相互作用的化学本质答：结构特异性药物与其生物受体的相互作用可由下式所表示：D十R＝DR→E该两步过程包括开始药物和受体的平衡，随之是由于二者结合所产生的反应。这两个步骤都是受药物-受体结合力和药物在受体上立体化学适应性的影响，二者是相互依存的。一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，其方式为一个平面上的凸出基团(或正电荷)和另一个平面上的凹穴(或负电荷)相对应时才有可能。换句话说，相互作用的分子间必须有一种类似于钥匙和锁的嵌合匹配关系。药物和受体间形成的键一般较弱、这些键多为离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范德华力键。因此，其产生的影响是可逆的，就是说，当药物在细胞外液中的浓度减少时，药物—受体键便裂解，药物就停止作用。在大多数情况下，尤其涉及到药物动力学时相时，要求药物产生的效应只延续一个有限时间，这正是我们所希望的。然而，药物产生的效应有时必须持久，甚至不可逆。例如，要求一个化疗药物与寄生虫的受体部位生成不可逆的复合物，以便使药物长时间发挥其毒性作用。在此情况下，药物和受体间的相互作用必须通过产生最强的键，即共价键才能完成。2、试论述氨甲蝶呤用于治疗白血病的原理答：白血病的肿瘤细胞的生长、繁殖特别迅速，其核酸合成代谢也特别旺盛。因此，如能设法阻断肿瘤细胞中核酸生物合成过程中的某一环节，肿瘤细胞的生长就会受到抑制。氨甲蝶呤是一种叶酸拮抗剂，也叫抗叶酸剂，其结构与叶酸间只具有微小的结构改变。7 叶酸是一种生长因子（growthfactor），能为生物机体合成核苷酸提供单个的碳原子，而核苷酸是合成DNA和RNA所需要的单元。但是叶酸（所有叶酸盐的核心结构）要被还原后才有用。还原叶酸的酶是二氢叶酸还原酶。首先，二氢叶酸还原酶使叶酸还原为二氢叶酸；然后，二氢叶酸还原酶又将二氢叶酸还原为四氢叶酸（即活性叶酸）。正是四氢叶酸才可被用作为甲基的提供者。氨甲蝶呤通过特异性叶酸受体（一种低pH值的叶酸转运蛋白）进入细胞，或通过还原叶酸载体进入细胞。一旦进入细胞，氨甲蝶呤即与二氢叶酸还原酶结合，这就减少了提供给细胞的二氢叶酸还原酶的量，中断了四氢叶酸前体（即叶酸和二氢叶酸）的还原过程。没有四氢叶酸这种活性叶酸，细胞就不能产生新的嘌呤和胸苷酸供DNA合成。没有复制，细胞生长停止。3、以吗啡及其受体的化学结构的特点说明药物—受体相互作用吗啡的结构特点①分子中具有一个平坦的芳环结构；②一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦芳环在同一平面上；③含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，突出于平面的前方。所设想的受体相对应的包括三个部分：①一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合；②—个阴离子部位，能和药物的正电中心结合；③一个方向合适的空穴，与哌啶环相适应。4、以肾上腺素为例试论述环腺一磷(cAMP)中介激活类内源性信号分子调节的过程调节过程：1)肾上腺素从产生的细胞释放后就与相应靶细胞膜外侧调节亚单位上的β-肾上腺素受体(简称β受体)-过渡性结合；2)调节亚单位G-蛋白构型改变，α亚基结合并激活腺苷酸环化酶，于是在Mg2+存在下催化膜内侧腺三磷(ATP)变成环腺一磷(cAMP)；3)cAMP立即使膜上无活性蛋白激酶的催化亚单位脱离抑制，成为活化型蛋白激酶；4)蛋白激酶将ATP的一个磷酸基转移到附近底物蛋白上，使底物蛋白改变构型和位置，从而使Na+、K+、Ca2+载体依次开放。5)由于膜内外各种离子存在浓度梯度，因此，就产生先Na+内流的0相倒极化，然后Cl-内流、K+外流，引起随后l、3相的复极化。当中由于Ca2+的内流抵消K+缓慢外流的电位改变，因而出现“平顶”的2相，因此，就组成一次动作电位的变化，使化学能迅速转变为电能，从而产生神经传递或肌肉收缩等各种细胞的生理活动。6)另一方面，cAMP也催化胞浆内可溶性的无活性蛋白激酶，成为活化型蛋白激酶，使糖原、脂肪等代谢酶接受磷酸基活化，而将糖原、脂肪分解，释放能量，以供细胞各种功能活动。这样，通过级联放大(cascade)就使原来激素或神经介质低水平的信号成千上万倍地被放大。7)此外，这种可溶性的活化型蛋白激酶还可进入核内，使结合于双螺旋DNA上的带负电荷的磷酸骨架上的带正电荷的组蛋白接受一个磷酸基而呈带负电荷，因此，减低了组蛋白结合包裹DNA的能力，使DNA双螺旋松开，RNA聚合酶得以与DNA结合，转录某种mRNA，从而翻译合成一定的功能蛋白质酶。7 5、甾体类内源性调节物质的受体的特点甾体类内源性调节物质的受体是胞浆受体(cytoplasmicreceptors)，不在靶细胞膜上，而是在胞浆内。特点：1、都是可溶性蛋白质；2、分子量在109,000至120,000之间；3、受体由两条多肽链（亚基A和B）组成，形状像两枚并排的雪茄烟，每个亚基分子量约63,000，各能与一个相应的甾体内源性调节物质结合；4、在每个靶细胞内约含10,000个左右这样的受体分子，故甾体内源性调节物在非靶细胞内系脂溶性扩散，自由进出细胞膜，因此，胞浆浓度与血液浓度平衡时，仅约10.9g/L；6、反义寡核苷酸(antisenseRNA)用于抗肿瘤、抗病毒药物的原理：基因的表达是由单链DNA中碱基序列来控制的，由它把信息转录成mRNA。因此，根据核酸碱基配对的原理，如果用寡核苷酸使它的碱基序列与决定表达的基因或mRNA的碱基序列结合，则基因转录的过程或mRNA翻译过程将被抑制，结果就可以达到非常专一的控制某一基因的表达，这在理论上将是寻找低毒高选择性抗肿瘤、抗病毒药物的理想途径，这些寡核甘酸被称为反义寡核苷酸(antisenseRNA)。世界各国科学家已越来越多的利用反义寡核苷酸引入细胞，选择地制病毒或肿瘤mRNA的表达，显示出令人鼓舞的前景。7肽本身不适合作为药用的原因及其可能的解决方案①口服生物利用度较低；②被内源性肽酶快速降解；③经肝和肾被迅速排泄；④有副作用，因其可以与几种不同的受体相互作用(缺乏选择性)。解决方案：1)研究肽类激素和神经递质的口服制剂2)代谢稳定的结构拟似物，能够导致具有优良药理/治疗学待性的药物的产生。8试着说明肾素-血管紧张素系统和ACE抑制剂设计的关系肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没有生物学活性，而是经血管紧张素转化酶（AngiotensinConvertingEmzyme,ACE）剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，继而增加体液容量，升高血压。过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是产生高血压的原因之一。下面几类药物可用于抑制肾素-血管紧张素系统：血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂肾素抑制剂9胃酸分泌的原理：1、胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L，比血液中H+的浓度高三、四百万倍，因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。7 2、泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水。水解离产生H+和OH-，凭借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶又称质子泵（protonpump）或称酸泵。3、H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。H+-K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+从小管腔进入细胞浆。H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的K+的条件下才能进行。4、壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶，在它的催化下，由细胞代谢产生的CO2和由血浆中摄取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3随即又解离为H+和HCO3-。这样，在H+分泌后，留在细胞内的OH-便和由H2CO3解离的H+结合而被中和，壁细胞内将不致因OH-的蓄积而使pH升高。5、由H2CO3产生的HCO3-则在壁细胞的底侧膜，与Cl-并换而进入血液。因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿的pH往往升高而出现“餐后碱潮”。与HCO3交换而进入壁细胞内的Cl-则通过分泌小管膜上特异性的Cl-通道进入小管腔，与H+形成HCI7