生物药剂学与药物动力学考试复习资料

第一章生物药剂学概述1.生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2.剂型因素（出小题，判断之类的）药物的某些化学性质药物的某些物理因素药物的剂型及用药方法制剂处方中所用的辅料的性质及用量处方中药物的配伍及相互作用3.生物因素（小题、填空）：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素4.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。5.如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？不好溶解度筛选合适的盐慢筛选不同的晶型溶出速率改善化合物结构好快微粉化包含物固体分散物不好无影响透过性P-糖蛋白底物增加脂溶性好相互作用不稳定改善化合物结构胃中稳定性以处方保护药物稳定代谢稳定性不稳定肠代谢研究代谢药物代谢稳定生物利用度好以自己的理解把图用文字方式描述出来6.片剂口服后的体内过程有哪些？答：片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。第二章口服药物的吸收1、生物膜的结构：三个模型细胞膜经典模型(lipidbilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluidmosaicmodel)，晶格镶嵌模型细胞膜的组成：①、膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②、少量糖类③、蛋白质10 生物膜性质：①膜的流动性膜②结构的不对称性③膜结构的半透性2、膜转运途径：细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质通过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。3、药物通过生物膜的几种转运机制及特点(一)、被动转运(passivetransport)被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。单纯扩散(passivediffusion)被动转运膜孔扩散(memberaneporetransport)5.药物的转运机制：①.单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。（1）药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的溶解愈大，就愈容易扩散。特点（2）大多数药物的转运方式属于单纯扩散。（3）符合一级速率过程单纯扩散速度公式：R=PA(c-c0)/hR为扩散速度；P为扩散常数；A为生物膜面积；(c-c0)为浓度梯度；h为生物膜厚度。若(c-c0)≈c，假设(PA/h)=K，上式简化为R=PAc/h=Kc单纯扩散速度属于一级速度方程。②、膜孔扩散(1)定义：膜孔扩散又称滤过，凡分子量小于100，直径小于0.4nm的水溶性或极性药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。(2)特点：1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。③、被动转运的特点：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响(4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象（二）载体媒介转运(carrier-mediatedtransport)①.定义：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。载体媒介转运：促进扩散、主动转运②.促进扩散(facilitateddiffusion(1)定义：促进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量。(2)特点：1)促进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物。2)吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。单纯扩散与促进扩散的比较单纯扩散促进扩散脂溶性药物非脂溶性不需要载体需要载体顺浓度梯度转运顺浓度梯度转运速度慢速度快③.主动转运(activetransport)(1).定义：主动转运是指借助载体或酶促进系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运，又称逆流转运。(2).主动转运的药物：K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型(3)部位：药物的主动转运主要在神经元、肾小管及肝细胞中进行。(4).主动转运的特点①逆浓度梯度转运②需要消耗机体能量③需要载体参与④速率及转运量与载体量及其活性有关⑤存在竞争性抑制作用⑥受代谢抑制剂影响⑦有结构特异性和部位特异性(三)、膜动转运(membranemobiletransport)10 膜动转运:是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。分类胞饮(pinocytosis)：溶解物、液体膜动转运吞噬(phagocytosis)：大分子、颗粒状物膜动转运的药物：(1)入胞：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等，对一般药物吸收的意义不大。(2)出胞：胰腺细胞分泌胰岛素膜转运特点：(1)不需要载体；(2)需要能量；(3)有部位特异性4、pH-分配假说pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。Henderson-Hasselbalch方程：弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数n当酸性药物的pka值大于消化道体液pH值时（通常是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度Cu占有较大比例。n当碱性药物pka值大于体液pH值时（通常是弱碱性药物在小肠中），则解离型药物浓度Ci所占比例较高5.胃肠道的结构与功能①、小肠是吸收药物的主要部位，也是药物主动转运吸收的特殊部位。小肠中各种吸收机制均存在。②、一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给予溶液剂型时。胃中吸收机制主要是被动扩散。③、大部分运行至结肠的药物往往是缓释剂型、肠溶制剂或者高部位肠道中溶解不完全的残留部分。直肠近肛门端是直肠给药剂型如栓剂和其它直肠给药剂型的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮作用。胃十二指肠胃肠道的构造小肠空肠回肠盲肠大肠结肠直肠6、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响（1）消化系统因素：酸性对药物吸收的影响、胃肠液成分的影响、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响。小肠的PH适合弱碱性药物吸收，分子型药物比离子型易于吸收①胃排空和胃空速率：一般药物，胃空速率增加，吸收增加；少数如VB2在十二指肠主动吸收的药物，胃空速率增大，吸收反而减少（饱和）②肠内运行：有些如阿托品，丙胺太林，减慢胃肠运行速率而加强另一些药物的吸收。有些如甲氧氯普安加快胃肠运行速率而减少直流时间而减少吸收。③食物影响：a.吸收肠道水分，使药物制剂崩解溶出变慢，减缓吸收。b..脂肪类食物可以促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸有表面活性剂的作用可以促进药物的溶解（灰黄霉素）④胃肠道代谢作用：消化道的酶和菌群可使药物分解，可以视为一种首过效应（2）循环系统因素：①胃肠血流速度：药物透膜速率和血流速率中的较小者是吸收的限速过程。②肝首过效应：胃肠道生物膜吸收的药物经门静脉入肝后，在肝药酶的作用下发生生物转化，使进入体循环的原型药物药量减少的现象。③肠肝循环：经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，返回肝脏的现象。10 肠肝循环在药动学上表现为在药时曲线上出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用时间明显延长。④胃肠淋巴系统：淋巴液的流速仅为血液的1/1000-1/500。但它是大分子药物的吸收的重要途径。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过效应的影响。（3）疾病因素：①胃肠道疾病：胃部PH异常，腹泻，胃肠手术改变胃空速率②其它疾病：肝脏疾病（门脉高压—安替比林吸收减缓）（肝硬化—绕过肝门静脉生物利用度增加）甲状腺疾病（不足会减慢肠转运速率而增加VB2的吸收）（4）药物转运糖蛋白7、影响药物吸收的物理化学因素①解离度：消化道上皮细胞膜是吸收的屏障，脂溶性药物易吸收，离子型不易吸收。②脂溶性：脂溶性应适中，脂溶性太强的药物可因无法释入水溶性的体液而使药物吸收下降。分子量小的药物易穿透生物膜。③溶出度：是指药物在一定溶解条件下，单位时间内溶解药物的量。Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS(Cs-C)/hD为药物的扩散系数，S为药物颗粒的表面积，Cs为药物在该介质中的溶解度，C为药物t时间的浓度，h为扩散层厚度特定条件下，该公式可以简化为dC/dt=kSCs由此可见药物的溶出度与S和Cs成正比。影响药物溶出的因素：a.药物的溶解度(弱酸性药物的溶出速率随着Ph的增加而增加)（弱碱性药物的溶出速率随着Ph的增加而减少）b.粒子直径：粒子的表面积随着直径的减少而增加。临界粒径（CPS）是指不影响药物吸收的最大粒径。c.多晶型：溶出速率—无定型＞亚稳型＞稳定型d.溶剂化物：溶出速率—水合物＜无水物＜有机溶剂化物④药物在胃肠道中的稳定性：药物在胃肠道可能因为不耐酸，酶而降解失活。可制成衍生物或前体药物避免失活8、剂型因素对药物吸收的影响1）剂型与药物吸收：口服剂型的生物利用度—溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊＞片剂＞包衣剂溶液剂：增加粘度，通常减慢吸收。对于主动转运吸收的药物，增加粘度可以增加滞留时间而增加吸收。高分子物质可以增加溶液的粘度，但是也可能形成络合物而改变吸收度。乳剂：如果乳剂的粘度不是吸收的限制因素，则乳剂吸收较混悬剂快，如果乳剂中的油相能被吸收则吸收进一步加快。乳剂的油脂可以促进胆汁的分泌而促进药物向淋巴转运而有利于吸收。混悬剂：混悬剂中的颗粒是难溶于水的，其粒度大小是吸收的关键因素。散剂：比表面积大易分散，无崩解和分散过程，易吸潮。胶囊：崩解快，囊壳破裂后分散迅速，囊壳对溶出有一个10-20分钟的滞后，但是对大多数药物并不重要。片剂：一般，对于难溶性药物而言k1水混悬液>油溶液>O/W型乳剂>W/O型乳剂>油混悬液）3、例举可以避免肝首过效应的主要途径答：①、静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此亦不存在首过效应。②、口腔黏膜吸收：口腔粘膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过效应。一般可制成口腔粘膜贴片。③、经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。④、经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。⑤、经肺吸收：肺泡表面积大、含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。⑥、直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过作用，给药生物利用度远高于4cm给药。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。第四章药物的分布1、决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？答：10 影响药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。而药物与组织器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以及蛋白质结合率有关。通常血流丰富的组织蛇舞药物的速度快。1、表观分布容积的意义答：①Vd值它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。是由药物的理化性质决定的常数。②Vd＝D/C反映药物剂量与血药浓度的关系，利用此公式，若测得血药浓度，乘以其表观分布容积，即可求得药物在体内的总量。对指导临床用药具有重要意义。3、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？答：当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。4、讨论药物蛋白结合率的临床意义答：药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。5、为什么弱碱药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？答：在血浆pH7.4时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。一般来说，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆pH7.4时，非离子型分别为0.004%-0.01%和9.09%，向脑脊液透过系数分别为0.0026-0.006min-1和0.078min-16、提高药物脑内分布的方法答：①、颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑②、对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性③、使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸—羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内分布④、利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体⑤、通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织7、影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些答：（1）细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用；吸附作用；融合作用；膜间作用等（2）微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响（3）微粒的生物降解（4）机体的病理生理状况8.药物的分布（distribution）药物从吸收部位进入血液后，在血液和组织间的转运过程。9.蓄积：当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高趋势的现象。10表观分布容积（V）：表示全血或者血浆中药物浓度与体内药量的比例关系。V=D/CD=体内药量，C=血药浓度。具有较大V的药物排泄慢。药效长、毒性大。10 11.血浆蛋白结合率：结合常数K，K越大，药物与蛋白结合能力越强，对药物的贮存能力也越大。蛋白结合率高的药物，在血浆中的游离浓度小。当血浆中的药物浓度达到某个数值时，蛋白结合出现饱和现象，体内的药物总量不变，但是游离型药物的量急剧增加。对于蛋白结合率高的药物，在给药剂量增加或者同时服用一种蛋白结合能力更强的药物时，由于竞争作用会被置换下来，导致游离药物浓度的急剧变动。蛋白结合律从99%降低到95%时，游离药物的浓度从1%增加到4%，即4倍。米帕林能特异性结合于肝脏，但与扑虐喹啉同时使用时，会被大量游离出来导致严重的胃肠道和血液毒性反应。地高辛能特异性结合于心肌组织，当与奎尼丁合用时，会使地高辛游离，引起血浆浓度的明显升高。12.血脑屏障（BBB）：血脑屏障包括由生理结构（脑毛细血管网，星型胶质细胞）构成的被动物理屏障以及外排药泵蛋白（P-糖蛋白，MRP，乳腺癌耐药蛋白）构成的主动屏障两部分。它为脑组织提供了相对稳定的内环形，维持大脑正常的生理功能，极大地限制了极性小分子，大分子透入脑组织。第五章药物代谢1、药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构可发生转变的过程。又称生物转化。2、首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。3、药物代谢对药理作用的影响？1）代谢使药物失去活性（普鲁卡因，磺胺类）2）代谢使药物活性降低（氯丙嗪—去甲氯丙嗪）3）代谢使药物活性增强（非那西丁—对乙酰氨基酚）4）代谢使药理作用激活（左旋多巴—多巴胺）5）代谢产生毒性代谢物（异烟肼—乙酰肼）4、药物代谢反应类型：1）氧化反应：（一）细胞色素P450系统：①侧链烷基氧化：甲苯磺丁脲中—CH3—>—CH2OH—>—CHO—>—COOH②醛酮基氧化：视黄醛中—CHO—>—COOH③氮原子氧化：氨苯砜中—NH2—>—NHOH④硫原子氧化：奥美拉唑中—SO—>—SO2（二）黄素单加氧酶系统：氮原子氧化：他莫昔芬中—NH2—>—NHOH硫原子氧化：乙硫异烟肼中—SO—>—SO2(三)单胺氧化酶系统：多巴胺中的—NH2—>—CHO2）还原反应：（一）CYP参与的还原反应：①脱卤还原反应：—X—>—H或蛋白质②硝基还原反应：齐多夫定中—迭氮基—>—NH2（二）醛酮还原酶（AKRs）参与的还原反应:纳洛酮中=O—>—OH3）水解反应：①酯水解：阿斯匹林中—OCOR—>—OH+—RCOOH②酰胺水解：利多卡因中—NHCO——>—NH2+—COOH③芳烃类药物：罗非考昔中苯环—>临二苯酚④烯烃类药物：卡马西平中环氧基10 —>临二苯酚4）结合反应：①甲基化结合反应：烟酰胺中—N+—>—N+—CH3②硫酸化结合反应：米诺地尔中—NO—>—SO4③葡萄糖醛酸结合反应：—OH—>—OCOR④乙酰化结合反应：磺胺类中—NH2+CoA—SCOCH3—>—NHCOCH3+CoA—SH⑤谷胱甘肽结合反应：=CH2—>—CH2—GS5、肝提取率ER：经过肝首过效应后，原型药物进入体循环减少的比例。肝提取率高的药物，肝血流量是主要因素，首过效应明显。肝提取率低的药物，肝血流量不是主要因素，而受血浆蛋白结合的影响较大，首过效应不明显。式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数。6、影响药物代谢的因素。①、给药途径对药物代谢的影响②、给药剂量和剂型对药物代谢的影响③、药物的光学异构特性对药物代谢的影响④、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响⑤、生理因素对药物代谢的影响第六章药物排泄1、排泄（excretion）:体内药物或其它代谢物排出体外的过程。2、药物肾排泄的三种机制答：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收3、肾小球率过滤（GFR）:单位时间内经两肾生成的超滤液流量。GFR受到肾血流量、肾小球有效过滤压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。肾小球的率过滤可以通过菊粉的清除率和内生肌酐的清除率。与血浆蛋白结合的药物不能被肾小球滤过，经过肾小球滤过的原尿中主要是游离的原型药物和代谢物。4、肾小管的重吸收：是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分地或全部地转运到血液的过程。重吸收有两种形式：主动重吸收和被动重吸收。主动重吸收的物质主要是身体必须的维生素、电解质、糖、氨基酸。主动重吸收主要在近曲小管进行。被动重吸收是指物质顺（电位/浓度/电化学）梯度，从肾小管腔转运到小管外组织间隙液中的过程。被动重吸收无需耗能。一般来说水、大部分的CL-和尿素等都属于被动重吸收。被动重吸收主要在远曲小管进行。5、影响肾小球滤过的因素：（一）通透性①.肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约为6～10nm的小孔，通透性较高。②.除血细胞和大分子蛋白质之外，血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊③.只有未结合的药物才可以从肾小球滤过（二）滤过压①.滤过压与肾血流和肾小球毛细血管内的静压力密切相关。②.肾小球滤过是一种加压滤过。③.肾小球过滤的主要动力是肾小球毛细血管中的静水压。（三）滤过率（Glomerularfiltrationrate）①.直接测定GFR（困难）②.由清除率计算肾小球滤过率6、肾清除率和肾小球的关系答：以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。①若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率。②若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部分被肾小管重吸收。③若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小管分泌排泄。7、影响肾小管重吸收的因素：①、药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。亲脂类的药物易于被重吸收②、尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。巴比妥类、水杨酸类弱酸性药物中毒可以服用碳酸氢钠碱化尿液，减少重吸收而加速排出；相反，氨茶碱、哌替啶、阿托品等弱碱性药物中毒，酸化尿液可加速药物排泄。对于强碱性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。③、尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。8、肾小管的主动分泌：是将药物转运至尿中排泄，该过程是主动转运过程，以保证机体内环境的相对稳定。肾小管主动分泌的机制（特征）：1）需要载体2）需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制3）由低浓度向高浓度逆浓度梯度4）存在竞争抑制5）有饱和现象6)血浆蛋白结合律一般不影响分泌速度（在分泌部位，未结合型药物在转运后，结合型药物迅速解离的缘故）肾小管分泌的药物主要为有机酸碱，存在两种分泌机制，但两种分泌机制之间互不干扰。6、肾清除率的意义肾清除率(CL)是指在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清楚出去，这个容量值就是该物质的血浆清除率.10 意义：推测药物排泄机制。①肾清除率等于fu*GFR，只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄。②肾清除率低于fu*GFR，表示该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一定小于重吸收。③肾清除率高于fu*GFR，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收，但必定小于分泌。7、研究药物肾排泄的方法：离体肾灌流技术（IPK）8、．药物的胆汁排泄：对于那些极性太强不能在肠道内重吸收的有机阴阳离子是重要的消除机制。高胆汁排泄的药物往往有以下特点：能主动分泌，药物的极性很大，相对分子量超过300。9、肝肠循环及对药物作用的影响肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。下面五题是生物药剂学老师最后一节可幻灯片上面的药物的肾排泄机制有哪些？哪些途径可有载体参与？头孢拉定完全以原型从尿中排泄，研究表明，同时给丙磺舒会使血清头孢拉定浓度上升。头孢拉定与丙磺舒相互作用的可能机制是什么？试述鼻粘膜给药的特点。哪些药物适合于鼻粘膜给药？试举例说明药物经血液循环或淋巴循环系统分布各自的特点。试述影响药物代谢的主要因素，以及药物代谢与药理效应的关系第七章药物动力学1、药物动力学（pharmacokinetics）：是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量变规律的学科。2、隔室模型：是经典的药物动力学模型。将整个机体按动力学特性划分为若干个独立的隔室。隔室的划分不是随意的，它是由具有相近药物转运速率的器官、组织组合而成，隔室的划分具有抽象性，客观性和相对性，同一个室内各部分的药物处于动态平衡。3、一级速率过程：药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速率过程。1）半衰期与剂量无关2）一次给药的药时曲线下面积与剂量成正比3）一次给药情况下，尿排泄量和剂量成正比。4、零级速率过程：药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与药物的浓度无关。1）半衰期随着剂量的增长而延长2）药物从体内消除的时间取决于剂量大小5、非线性速率过程：药物半衰期与剂量有关，药时曲线下面积与剂量不成正比。此时的药物体内动态变化过程可用米氏方程描述。通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与。因此非线性速率过程的产生大多与给药剂量有关。6、负荷剂量：为了尽快达到有效治疗血药浓度而在第一次给予一个较大的药量称为负荷剂量。7、平均滞留时间（MRT），平均崩解时间（MDIT），平均溶出时间（MDT），平均吸收时间（MAT）第十四章生物利用度和生物等效性1、生物利用度（BA）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。相对生物利用度是其他非静脉途径给药的制剂为参比获得的药物进入体循环的相对量。2、生物利用度的研究方法：血药浓度法，药尿浓度法，药理效应法。3、生物等效性（BE）是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同的剂量，反应其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。4、SFDA推荐的生物等效性试验方法优先程度从高到低为：药物动力学研究方法>药效动力学研究方法>临床比较试验方法>体外研究方法。5、生物等效性评价的检验方法：1）方差分析2）双向单侧t检验法3）90%置信区间分析★治疗药物检测：TDM：是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是只设计或调整给药方案。★单室模型：假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为议事模型或者单室模型，单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆浓度变化而变化。★10 二室模型：从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统。一般将血流丰富及药物能瞬时达到分布平衡的部分划分为一个隔室，成为中央室，将血流相对供应少，药物分布达到血液平衡较长时间的部分划分为周边室。★群体药物动力学：PPK：药物动力学的群体分析法是将经典药物动力学基本原理和统计方法结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。★PK-PD模型：药动学药效学链式模型通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、效应、浓度三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。★pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和O/W分配系数。Henderson-Hasselbalch方程：弱酸性药物：pKa-pH=lg（Cu/Ci）弱碱性药物：pKa-pH=lg（Ci/Cu），Cu是未解离型，胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数，当酸性药物的pKa值大于消化道液体pH值时（通常是酸性药物在胃中）则未解离型药物浓度Cu占有较大比例；当碱性药物pKa值大于体液pH值时（通常是弱碱性药物在小肠中）则解离型药物浓度Ci所占★可以避免肝首过效应的主要途径：1.静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此不存在首过效应。2.口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过效应3.经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。4.经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。5.经肺吸收：肺泡表面积大，含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。6.直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于4cm给药，当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。比例较高。★影响微粒给药系统内分布的因素有：1.细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用、吸附作用、融合作用、膜间作用等2.微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响3.微粒的生物降解4.机体的病理生理状况。★为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间：常规设计的微粒给药系统在体内很快就被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程，目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术通过一定的化学反应，将非离子型聚合物以共价键的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加了微粒的空间位阻，是微粒具有隐蔽性，不易被识别，从而达到长循环的目的。★肾清除率的意义：推测药物排泄机制★如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运：由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。★药动学中应用统计矩原因：室模型分析已广泛应用于药物动力学研究，但它并不适用于所有药物。当某些药物分布非常缓慢时，其体内过程并不严格按室模型进行，对它进行严密的药物动力学分析非常复杂。在多室模型的药物动力学分析中，也存在相似的问题。应用简单的统计矩理论，可解析、处理和表征药物的动力学特征。应用于药物动力学研究的统计矩分析，是一种非隔室的分析方法。它不需对药物设定专门的隔室，也不必考虑药物的体内隔室模型特征。目前，这种方法主要用于体内过程符合线性动力学的药物。★新药药物动力学研究时取样时间点确定：根据研究样品的特性，取样点通常可安排9~13个点不等，一般在吸收相至少需要2~3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4~6个采样点。整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。10