盐酸西替利嗪口腔崩解片和普通片剂的生物等效性研究论文

　　盐酸西替利嗪口腔崩解片和普通片剂的生物等效性研究论文.freelax分别为（0.6±0.27）h和(0.9±0.32)h；Cmax分别为(644.5±108.4)ng·mL-1和(654.1±102.4)ng·mL-1；t1/2分别为(8.6±2.0)h和(8.9±3.6)h；AUC0-t分别为(4944.3±750.4)ng·h·mL-1和(5128.9±991.4)ng·h·mL-1；AUC0-∞分别为(5535.8±941.1)ng·h·mL-1和(5868.7±1519.7)ng·h·mL-1。受试制剂的相对生物利用度(98.1±14.9)％。以上参数统计学分析结果表明两种制剂无显著性差异。结论盐酸西替利嗪两种制剂体内生物作用等效。【关键词】高效液相色谱法；西替利嗪；药物动力学；生物等效性Abstract:ObjectiveToevaluatethebioequivalenceoftinisteredorallyin20volunteersinanopen,randomized,andcrossoverstudyofthepharmacokiicsandbioequivalence,andplasmaconcentrationsofcetirizinehydrochlorideinedacokiicparametersoftestandcontrolpreparationsax(0.6±0.27)and(0.9±0.32)h;Cmax(644.5±108.4)and(654.1±102.4)ng·mL-1;t1/2(8.6±2.0)and(8.9±3.6)h;AUC0-t(4944.3±750.4)and(5128.9±991.4)ng·h·mL-1;AUC0-∞(5535.8±941.1)and(5868.7±1519.7)ng·h·mL-1.Therelativebioavailabilityoftestformulationetersshoacokiics;bioequivalent西替利嗪（cetirizine）是一种长效、强选择性、无中枢抑制作用的H1受体拮抗剂，临床上主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和急、慢性荨麻疹等过敏性疾病。有关西替利嗪的片剂、胶囊等普通剂型的体内动力学研究已有报道［1-3］，但国内仍没有西替利嗪口腔崩解片的体内动力学研究有关报道。本试验对鲁南贝特制药有限公司的盐酸西替利嗪口腔崩解片（受试制剂）与盐酸西替利嗪片(参比制剂）进行单剂量人体生物等效性试验.freelg，批号060717。参比制剂：贝分（盐酸西替利嗪片）为鲁南贝特制药有限公司产品，规格：每片含盐酸西替利嗪10mg，批号050919。2方法与结果2.1研究对象选择健康男性志愿者20名，平均年龄（24.4±1.05）岁，平均身高（1.73±0.05）m，平均体质量（67.8±6.33）kg，试验前经体格检查，心电图、肝、肾功能等各项指标均为正常，由本人签署知情同意书，经医学伦理委员会批准。2.2给药及样本采集 采用两制剂随机交叉试验设计。20名健康受试者以自身为对照，随机交叉，分别口服受试制剂和参比制剂。服用受试制剂和参比制剂的间隔周期为1周。20名受试者禁食12h，试验日晨空腹服用受试制剂2片（相当于西替利嗪20mg）和参比制剂2片（相当于西替利嗪20mg），将受试制剂（口腔崩解片）置于舌上，无需咀嚼，待崩解无砂砾感后随唾沫咽下，不需用水或只需用少量水送服，参比制剂用200mL温水送服。服药4h后进食统一的标准餐。于服药前和服药后的15、30min和1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、13.0、24.0、34.0h，取前臂静脉血4.0mL，置肝素化试管中，离心10min，分离血浆于塑料试管中，保存于-20℃冰箱中待测。2.3色谱条件HypersilBDSC18色谱柱（5.0mm×150mm，5μm，大连依利特公司）；流动相为乙腈0.05mol·L-1磷酸铵缓冲液（体积比37∶70）；流速1.5mL·min-1；检测波长231nm；柱温30℃；进样量50μL。2.4血浆样品的处理取血浆样品0.5mL置10mL具塞试管中，加入内标溶液（普罗帕酮21μg·mL-1的甲醇溶液）50μL，补加甲醇50μL后混匀，加入1mL枸橼酸缓冲液（1mol·L-1，pH6.0），再加入二氯甲烷4mL后混匀，往复振摇20min，3.5×103r·min-1离心10min。吸取上清液置另一具塞试管内，在50℃恒温水浴下氮气吹干，于残渣中加入500μL甲基叔丁基醚，加入0.25mol·L-1磷酸溶液300μL，涡悬混合10s，3.5×103r·min-1离心5min，取下层水相进样50μL。2.5分析方法确证2.5.1方法专属性在“2.3”项色谱条件下，空白血浆、空白血浆加对照品及受试者服药后血浆的色谱图见图1。从图1可见血浆中内源性物质不干扰西替利嗪和普罗帕酮峰，其保留时间分别为4.7、7.1min。图1空白血浆（A）、空白血浆加对照品（B）和受试者YQ服药后血浆样品（C）的色谱图（略）Fig.1HPLCchromatogramsofblankplasma（A），blankplasmaspikedasampleofvolunteer（C）2.5.2标准曲线的制备取空白血浆0.5mL置10mL具塞试管中，依次加入西替利嗪标准系列溶液50μL，配制相当于血浆药物浓度为25，50，100，250，500，1000，2000ng· mL-1的血浆样品，加入50μL内标溶液（普罗帕酮21μg·mL-1的甲醇溶液），按“2.4”项下操作，以血浆中西替利嗪的浓度为横坐标，以西替利嗪与内标的峰面积比为纵坐标，用加权最小二乘法进行回归计算，求得标准曲线方程为：y=0.0021x－0.0109（r=0.9975）；线性范围为25～2000ng·mL-1；最低检测浓度为25ng·mL-1。2.5.3回收率试验取空白血浆0.5mL，按照“2.5.2”项下操作，分别配制高、中、低3种不同浓度的血浆样品(50、250、1000ng·mL-1)，按“2.4”项下操作，测定出各样品浓度，与配制的浓度对照，计算相对回收率。结果平均相对回收率为(99.1±4.67)%；3种不同浓度的血浆样品中西替利嗪与相同量的西替利嗪标准溶液的峰面积对照，计算绝对回收率，结果平均绝对回收率为(80.5±3.95)%。2.5.4精密度试验取空白血浆0.5mL，按照“2.5.2”项下操作，分别配制高、中、低3种不同浓度的质量控制样品(50、250、1000ng·mL-1)，按“2.4”项下操作，测定各样品中西替利嗪的浓度，进行日内精密度和日间（3d）精密度考察。结果测得西替利嗪（高、中、低3种不同浓度）的日内、日间精密度分别为4.94%、4.30%、4.45%和3.78%、8.93%、1.21%（n＝6）。2.6药动学2.6.1血浆药物浓度经时过程按“血浆样品的处理”项下测定受试者血浆样品，并以当日的标准曲线计算各时刻样品中西替利嗪的浓度。20名受试者口服受试制剂和参比制剂后平均血药浓度-时间曲线见图2。图220名受试者口服受试制剂（·）和参比制剂（◇）的平均血药浓度-时间曲线（略）Fig.2Themeanplasmaconcentration-timecurveofcetirizineafterpocetirizine2.6.2药动学参数根据血药浓度的数据，最高血药浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)采用实测值，曲线下面积(AUC0～t)值、半衰期(t1/2)等药代动力学参数采用DAS软件计算，结果见表1。以AUC0～t值计算，受试制剂的相对生物利用度(F)为(98.1±14.9)%。表120名健康受试者口服两种制剂的西替利嗪的药物动力学参数（略）Tab.1Thepharmacokiicparametersofcetirizineafterpotax的90%置信区间为参比制剂相应参数的91.4%～103.0%、88.7%～103.3%、92.0%～104.8%。表明西替利嗪两种制剂生物等效。对西替利嗪的Tmax采用非参数检验（配对AMING,FENGFANG,SHENGYULAN,etal.DevelopmentandevaluationofanefficientHPLC/MS/MS methodforthesimultaneousdeterminationofpseudoephedrineandcetirizineinhumanplasma:ApplicationtoPhase-Ipharmacokiicstudy［J］.JournalofChromatography.B,2007,846:105-111.［3］ZAATERMF,TAHBOUBYR,NAJIBNM.RPLCmethodforthedeterminationofcetirizineinserum［J］.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2000,22:739-744.