药物制剂与项目实训资源 模块14 生物药剂

药物制剂与项目实训教案模块十四生物因素对药剂有效性的影响课时2适用岗位经皮吸收制剂生产岗位熟悉药物通过生物膜的运转机理掌握药物胃肠道吸收及影响因素教学要求熟悉药物的非胃肠道吸收熟悉药物的分布、代谢与排泄药物的吸收，生物利用度教学重点药物动力学，多剂量给药药物的吸收，生物利用度教学难点药物动力学，多剂量给药教学方式观看图片和视频、课堂理论教学、分析讨论教学时间年月日适用班级教学内容：第一节、概述•生物药剂学的概念–研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，阐明药物的剂型因素、生物因素、与药效间关系的一门科学。•研究内容–剂型因素与药效的研究:研究药物的理化性质、制剂处方、制备工艺、贮存条件与药效的关系。–生物因素与药效的研究：机体的生物因素–体内过程机理与药效的研究：在体内的吸收、分布、代谢等机理对药效的影响。第二节药物胃肠道的吸收•吸收是指药物从给药部位进入人体液循环的过程一、胃肠道吸收•吸收部位胃、小肠、大肠、直肠；以小肠最为重要•由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统，故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易。（一）、生物膜的结构–生物膜主要由磷脂、蛋白质、脂蛋白及少量多糖组成。–生物膜的概念（液晶流动镶嵌模式）即类脂双分子层构成，即具有磷酸结构的亲水头部和脂肪酸结构的疏水尾部构成的。（二）药物通过生物膜的转运机理1、被动扩散: 主要指脂溶性药物由被动扩散透过生物膜，由高浓度区到达低浓度区不需要消耗能量2、主动转运：定义：一些机体所必须的物质，如单糖、氨基酸等，是借助于载体的帮助，能从浓度浓度处往浓度高处逆向转运。载体量是有限的，在吸收部位，药物达到某一临界浓度时，转运系统变成饱和，浓度再大也不能加快药物的吸收速度；而不像被动力扩散，其吸收速度与浓度成正比，对主动吸收的药物可能存在某上最适剂量，超过此剂量不会有更高的治疗效应。这种转动需要消耗能量。3、促进扩散：又称中介转运或易化扩散有相当多的物质，如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体物质的帮助，从高浓度向低浓度区扩散，也不需要消耗能量。扩散速度取决于膜两侧浓度差。与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的。4、胞饮作用•由于膜具有一定的流动性，细胞膜主动变形，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，此过程称为膜动转运；向内摄取称为入胞作用，向外释放成为胞出作用，二者统称为胞饮作用。（三）胃肠道的结构与药物吸收胃肠道的组成及结构特点胃内壁有黏膜组成，膜上缺少绒毛。弱酸性药物可在胃中被吸收。方式：被动扩散小肠黏膜表面有环状皱壁，黏膜上有大量绒毛，因而有效吸收面积大，是药物吸收的主要部位。方式：被动扩散为主，主动转运大肠黏膜有皱壁但无绒毛，有效吸收面积较小肠小，是直肠给药的良好部位。方式：被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用二、影响药物胃肠道吸收的因素（一）生理因素的影响药物口服后通过胃肠道时，其不同表面特性的解剖区域会影响药物的吸收速率。胃肠道组成有三大部分：胃、小肠及大肠。1、胃肠道pH的影响胃1~3；十二指肠4~5；空肠和回肠6~7；大肠7~8药物口服后首先接触的是胃，胃的表面积有限，pH值变化很大，当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1-3。一般空腹时可降低pH1.2-1.8，食后，正常人的胃内容物可上升到pH3-5。2、胃排空速率对吸收的影响–胃排空：指胃内容物经幽门向小肠排出 –胃排空速率：单位时间胃内容物的排出量–影响胃排空速率的因素：在胃肠中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效的出现决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如何待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始。3、食物对吸收的影响–食物可减慢胃排空，延迟固体制剂的崩解与溶出，妨碍药物向胃肠壁扩散–食物中的脂肪可促进胆汁分泌4.循环系统对吸收的影响血流速率下降使吸收部位运走药物的能力下降；从而降低了膜两侧的浓度梯度，所以药物吸收减慢。–血流量可影响胃的吸收速度，对小肠影响不明显，因为小肠内血流丰富，故血流量的少量增减对吸收速度影响不大。5、胃分泌物的影响胃肠道表面存在大量黏蛋白，可增加药物吸附和保护胃黏膜表面不受胃酸或蛋白水解酶的损伤。另外还存在不流动水层，对药物吸收有促进作用，如胆汁中胆酸盐对难溶药物有增溶作用，促进吸收。6、胃肠道蠕动对吸收的影响胃蠕动，将药物与食物充分混合，与胃黏膜接触；肠蠕动，药物与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜的接触，有利于药物的吸收（二）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素1.药物的解离度、脂溶性的影响前面已讲过消化道上皮细胞膜具有脂质膜的特性，只允许脂溶性非离子性的有机弱酸和有机碱透过而被吸收吸收。非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关。在接近中性的体液中，pKa‹3的酸性药物和pKa›9的碱性药物绝大多数以离子型存在；而pKa›3的酸性药物和pKa‹9的碱性药物绝大部分以非离子型存在。同时，吸收速率又与油/水分配系数有关。是指药物在有机溶剂和水中达到溶解平衡时的浓度之比。一般是脂溶性愈强吸收愈好，这种关系称为pH—分配学说。pH—分配学说：指已溶解的有机弱酸、弱碱类药物的吸收速度，取决于药物吸收部位的pH条件下，分子型数目的多少以及脂溶性程度。 2、药物的溶出速度对吸收的影响药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂口服，或用植入片或混悬剂肌注，其吸收过程为：固体药物→崩解→溶解→生物膜→吸收。影响溶出速度的因素1）粒径：越小，表面积越大，溶出愈快。2）溶解度3）降低介质黏度或升高温度，有利于药物的溶出。3.粒度对药物溶出速度的影响难溶或溶解缓慢药物的粒径是影响吸收的重要因素。4.多晶型对药物溶出速度的影响化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型这种现象称为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍。例如38种巴比妥药物中有63%有多晶型；48种甾体化合物有67%有多晶型。（三）.药物稳定性的影响–大多药物在胃肠道中不稳定，一是由于受pH值的影响，致使药物分解；二是由于药物不能耐受胃肠道中各种酶，出现酶解而使之失活。–改变给药途径，比如利用包衣技术能防止某些胃中不稳定药物的降解和失效，利于小肠吸收；或者制成药物衍生物或前体药物等（四）药物的具体剂型因素的影响常用口服剂型吸收顺序：水溶液剂>混悬剂>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂第三节、药物胃肠道外的吸收一、注射部位吸收（1）静脉注射给药：静脉注射一般可视为完全吸收，药物和利用度为100%。（2）肌肉注射给药：不如静脉较快的达到最高血压浓度，多数药物肌注治疗比较确实，但不是所有的药物通过肌注都能达到的较高的血液浓度。（3）皮下注射给药：皮下组织内的血流速度低于肌肉组织，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰岛素，皮下注射还存在注射容量及刺激性等问题。影响注射吸收的剂型因素（1）药理的理化性质；如亲水亲油平衡，脂溶性药物扩散慢，亲水性药物对血管上皮组织透过比较慢；（2）溶媒和附加剂。（3）注射部位血流速度对吸收影响较大（4）注射剂中药物释放是吸收的限速因素二、口腔黏膜吸收–颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收 –口腔粘膜上皮细胞膜也由脂质体构成，故能充许脂溶性药物通过，其吸收属于被动扩散机制，与分配系数很有关系。–口腔给药法可将舌下片放于舌下，也有将口腔片置于面颊与齿之间，这些片剂中的药物被唾液溶解后，通过口腔粘膜吸收，对于胃酸中灭活或首过作用大不宜口服的药物，应考虑从口腔吸收。–如硝酸甘油是一种酯，因为口服后能水解，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心绞痛，故以口腔给药最为适宜。三、肺部吸收–速效、无首过效应–主要是被动扩散–将药物分散成微粒（液体或固体）吸入呼吸系统进行治疗的方法称为吸入疗法。吸入治疗主要起局部作用，但药物经肺吸收后也能起全身吸收作用，吸入剂型中应用最多的是气雾剂，为一速效制剂。四、直肠吸收（1）脂溶性与解离度直肠粘膜是类脂膜，药物在直肠中的吸收也是通过类脂膜与微孔途径吸收，药物从直肠的消失符合一级速度式，故直肠吸收也属被动扩散。直肠粘膜的pH值对药物的吸收速度起重要作用，但一般直肠液的pH约为7.4，且没有缓冲能力，故药物进入直肠后的pH值变到能增加未解离药物所占的比例量，就极其可能其增加药物的吸收。（2）药物的溶解度与粒径药物的溶解度对直肠的吸收有一定影响，溶解度小的药物，因直肠中的分泌量较少，药物溶解量少，吸收也少，药物水溶性较大时，吸收也增加。药物的基质中不溶而呈混悬分散状态时，其离子大小能影响吸收。（3）栓剂基质的影响：栓剂给药后，首先药物从栓剂扩散面的基质中释放出来，分散或溶解到周围的水性体液中，方能被粘膜吸收而产生疗效，用作全身治疗的栓剂，要求药物从基质中迅速释放出来，而基质对药物释放有一定影响。栓剂中药物吸收的限速过程是基质中药物释放到水性体液这一步。所以药物从基质中释放的快，可产生较快而强烈的作用，反之则作用缓慢而持久。由于基质种类和性质的不同，释放药物的速度和对药物影响的机理亦不同。五、鼻黏膜吸收鼻黏膜上覆盖着一层黏液，pH值为5.5-6.5。当受到外来刺激时鼻腔表面的纤毛以5-6mm/min 的速度带动分泌液等向咽部运动，所以滴入的溶液或微粒在鼻腔只能停留20-30min。吸收机制:被动扩散。六、阴道黏膜吸收黏膜表面存在许多微小隆起，有利于药物的吸收。吸收机制为被动扩散的脂质通道和含水的微孔通道。第四节、药物体外的溶出、释放实验溶出度和释放度概念一、实验目的1）通过药物的体外溶出、释放实验可以研究不同晶型、颗粒大小的药物与溶出、释放的关系2）比较药物的各种酯类、盐类以及同一药物的不同剂型的溶出性质。3）研究制剂中辅料、工艺对药物溶出、释放的影响。4）用体外溶出和释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示二、实验模型（一）零级释药模型积累溶出、释药量、与时间的关系符合零级速率方程：Mt/M∞=KtMt为t时间积累溶出释药量；M∞为药物的最大溶出、释药量；K为溶出释放速度常数，大小反映药物溶出、释放的快慢；Mt/M∞为某一时刻积累溶出释药百分率F（t）。（二）一级释药模型积累溶出、释药量、与时间的关系符合一级速率方程Ln（M∞-Mt）=lnM∞-kt（三）Higuchi模型Mt/M∞=Kt1/2（四）Weibull分布模型-e（t-t0/β）αF（t）=1当t大于t00当t小于等于t0三、体内外的相关性第五节、药物的分布、代谢和排泄一、药物的分布药物的体内分布是指药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织的现象。（一）体内分布与药效药物向组织的转运，不仅对发挥疗效，而且对用药的安全（如药物是否蓄积在组织中） 均起重要作用。如药物分布的主要器官和组织正是药物作用的部位，则药物分布与药效之间有密切联系；若药物分布于非作用部位，则与药物在体内的积累和毒性有密切联系。（二）表观分布容积普通成人，水份约占体重的58%，其中血浆只占体重的5%左右（故血浆只相当于体内水分的1/3），组织间液约占体重的13%以及细胞内液约占体重的41%。因此，60kg体重的成人约有总体液36L，其中血浆约2.5L，组织间液约8L（故细胞外液约为10.5L），细胞内液约25L。为了使药物的血中浓度具有意义，必须有一个血药浓度与体内总药量的关系式，在这关系式中要引进表现分布容积（Vd）这一概念。表观分布容积（Vd）指体内药物分布平衡以后，体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。即体内药物量按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。表观分布容积是药物的一种特性，不是体内含药的真实容积，而是药物充分均匀分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。若血液内的药物量为D，并设血浆与组织间达到平衡后血浆中浓度为Co，则Vd=D/Co（单位：升）。若药物静脉注射后立即达到分布平衡，则在开初时体内药物量基本上等于静脉注射剂量Xo，此时若测得血药浓度为CodVd=Xo/CodD=Vd·Cod上式表明，当一个药物的Vd值求得（或可从有关书刊中查得）后，只要测出血药浓度，即可算出用药后任何时间内的体内药物总量。（三）影响药物分布的因素1．体内循环：进入血液循环的药物须随血流转运到达不同的组织器官中，在血流量丰富的组织器官中，药物的分布就迅速而且数量多。2．血管透过性与药物的油水分配系数：药物通过细胞膜进入组织细胞。方式：以被动扩散方式。符合pH分配学说，受药物的pKa和油/水分配系数的影响。3．药物与血浆蛋白的结合能力（四）淋巴系统的转运血液循环与淋巴循环构成体循环，由于血液流速比淋巴流速快200-500倍，故药物的转运主要由血液承担，但是药物的淋巴系统转运，在某种意义上说同样是很重要的：①某些特定物质（如蛋白质、脂肪等大分子物质）的转运必须依赖淋巴管的转运；②淋巴循环为给药后不通过肝脏的转途径之一，从而避免受肝脏的肛谢破坏，故有其重要性；③当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统或其外围产生病灶时，必须让药物向淋巴系统转运。透过血管的小分子 通常也容易转运至淋巴和组织细胞中，位于组织间隙的大分子，虽难于进入血管，但易进入淋巴系统。1．从血液向淋巴液的转运：血管内给药药物经组织间隙扩散进入淋巴毛细管；在淋巴管内给药，药物分别向血管和淋巴管转运；消化道、皮肤给药是透过给药部位的上皮细胞后分别进入血液和淋巴系统2．从组织液向淋巴液的转运：肌肉注射、皮下注射时，药物有毛细管和淋巴毛细管转运两种途径；具体什么途径由药物的性质特别是相对分子量的大小以及管壁的通透性决定。3．从消化管向淋巴液的转运各种管腔和皮肤给药时，药物需经黏膜上皮细胞或扁平上皮细胞及角质层等屏障后，续而进入组织间隙，在进入到血液系统或淋巴系统。（五）血脑屏障许多注射给药后，可迅速进入全身各个组织器官，却常常因血脑屏障难以向脑内转运。但一些麻醉剂可以穿过屏障进入脑内，机制：以扩散为主。（六）胎盘屏障胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障成为胎盘屏障。机制：多数属于被动扩散方式。二、药物的代谢（一）药物代谢与药效药物体内的代谢改变了药物分子的化学结构，影响体内药理活性成分的浓度和持续时间。大多数药物经过代谢转变为无活性的代谢物，有些药物在体内不起变化而以原型从体内排出。（三）肝脏的首过效应从胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏。肝脏丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，可使某些药物进入大循环前就受到较大的损失，这种作用就叫肝脏的首过效应。（四）药物代谢反应类型药物代谢常分二个阶段进行。第一阶段通常是氧化、还原和水解反应；第二阶段是结合反应。但要结合，分子内必须具有能与结合物质起反应的阴离子基团。许多药物原来不具有这些基团，第一阶段的反应即在于暴露或引进这些基团如—OH，-COOH或—NH2等。各种药物的代谢方式不同，有的只需要经受一种类型的化学变化，多数药物要经受二个阶段的反应。总之不论是经过一个阶段或二个阶段的反应，其目的是使该化合物转变成更易溶解于水的形式更易为肾脏排泄。（五）药物的诱导与抑制当机体长时间用药时，药酶的活性增加，使自身的代谢加快，产生耐受性，并且使其他依赖药酶消除的药物药效降低，作用时间短，停药后可恢复。这种作用称为酶诱导作用。 （六）影响药物代谢的因素1．给药途径与给药剂量对代谢的影响；2．酶促及酶抑作用；3．影响药物代谢的生理因素：①性别；②年龄；③个体；④疾病；⑤饮食。三、药物的排泄体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程，称为药物的排泄。途径有肾排泄、胆汁排泄以及唾液、乳汁和呼吸道排泄等（一）肾脏排泄1、肾的生理肾脏的生理作用主要有以下方面：1）排泄含氮的代谢产物肾脏能将血液中的蛋白质代谢废物不断清除，使血浆中的非蛋白氮（含尿素、尿酸、肌酸、甩酸酐、氨等）的含量有一相对的稳定水平。当肾功能减退进，随尿排出的非蛋白氨减少，血中蓄积就增多，因此，测定血浆中非蛋白氨的含量可作为肾功能的一种指标。2）调节体内水分及平衡渗透压肾脏能适应人体进食、饮水和代谢产生的水的变化，以及由皮肤、胃肠管、呼吸道排出水分的变化，而推出不同浓度和不同量的尿液，以维持体内水分及渗透压的平衡。3）调节酸碱平衡肾脏能根据体内酸碱平衡的情况，而控制酸性物和碱性物排出的比例。当酸性物或碱性物任何一种在血液中增多时，就会通过肾脏把多余部分排出去以调节和维持体内的酸碱平衡。2、药物的肾排泄机制机体对药物并没有特殊的排泄机制，其机制与排泄一般的机体成分或新陈代谢产物的机制是相同的。肾脏的排泄是肾单位的滤过、重吸收和分泌的综合结果，即肾排泄率=滤过率+分泌率-重吸收率肾小球的滤过：药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高肾小管的分泌：分泌有机酸类如磺酸类、青霉素类等等，属于主动转运过程。肾小管的重吸收：按被动扩散的方式进行，符合pH分配学说。3、影响肾排泄的因素1）药物的血浆蛋白结合：药物与血浆蛋白结合率高，则肾排泄率下降。2）尿液pH值的影响：弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化，从而影响重吸收3）合并用药：产生竞争性抑制作用使肾小管分泌下降。4）药物代谢的影响：代谢后药物的水溶新年感增加，导致肾小管的重吸收下降。有利于肾脏排出。（二）胆汁排泄某些药物或代谢物经胆汁进入十二指肠，然后在小肠重吸收返回肝脏，形成肝脏循环。最后 以葡萄糖醛酸结合物的形式从胆汁中排除。（三）其他途径排泄唾液、汗腺、眼泪、呼出气和肠道排泄等等途径。