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-----------------------页面1-----------------------化工进展年第卷第期··!##&!%+!$。过程工程学科为实现高效的窄，在制造规模和成本上，仍无法与化学制造的产生物催化和生物转化提供了必要的工程基础。品竞争。以生物催化与生物转化为核心的工业生物技术将是生物技术革命的第三个浪潮，是“世纪化世纪末，生物催化和生物转化重新崛起，!"!#学工业的基本工具”。世纪后叶分子生物学的突得到了飞速发展。新崛起的要素有两点，即强烈的!#破性成就，生物技术在世纪的年代与年社会需求和技术上的可能性。!#,#$#在世纪，以不可再生的化石资源为经代分别为生物医药与农业带来了革命性的飞跃。人"$!!#济基础的物质加工业取得了辉煌的成就，而进入收稿日期。世纪，面对化石资源不断枯竭、环境污染日益!##&*#&*#>!"基金项目国家重大基础研究项目（）和国家自然科学
!##%"+##加剧的严重局面，人类面临着前所未有的生存与发重点基金项目（）。!#%%+#"#第一作者简介卢定强（—），男，副研究员。展的危机。因此传统的物质加工业必须进行革命性"$+,;*:1.3。联系人欧阳平凯，教授，中国工程院院3@A.8.18"8@2EFA@E08BCBD转变，转向以生物可再生资源为原料、环境友好万方数据士。。;*:1.3/@18H"8@2EFA@E084BGD-----------------------页面2-----------------------··化工进展年第卷HI10BB)!""D9发展，动植物基因组学及相关研究有力地推动了农资万欧元用于生物催化与生物转化方向，并在!"""业生物技术发展，微生物基因组及相关研究有力地中国成立一个研发中心。美国杜邦公司目前正与著推动了工业生物技术发展，在生物技术领域将会形名的酶制造商公司合作开发用于，丙E12127+(#$F［］成医药生物技术、农业生物技术和工业生物技术三#G
二醇生产的基因工程微生物。美国国家委员会足鼎立的格局。工业生物技术作为后起之秀，其工预测，到年，将有的有机化学品和材料!"!"H"%业生物催化剂（酶与微生物），无论是否采用基因突产自生物质原料，而生物催化与生物转化将起着核变技术，其大规模应用一般在封闭系统中进行，并心作用。在使用后可方便地被消除，具有生物安全性高的$生物催化剂的发现与获得被列为生特点。物催化和生物转化研究的重要课题!生物催化与生物转化研究已成为发工业生物催化面临产品低耗、高价值化和产品达国家的重要科技与产业发展战略形式多样化的挑战。要实现这一目标，必须首先获以生物催化剂为核心内容的工业生物技术，在得合适的生物催化剂。生物催化剂的来源主要有两支撑新世纪社会进步与经济发展的技术体系中的地种：（）从已有的菌种或酶种资源库中直接获得；#位已经被提到空前的战略高度。发达国家已不同程（）从大自然中筛选获得。!度地制定出在今后几十年内用生物过程取代化学过目前至少有个国家建立了个菌种保藏HIDID程的战略计划。日本政府从年开始实施“基中心，保藏菌种多万株。目前已经开发的商品!""#I"于利用生物机能的循环产业体系的创造”的计酶有种左右。可是这些现有的资源库远远不能!""［］
划#"，重点开发用于生产各种化学物质的细胞及满足工业生物催化的需求。相关应用体系，将生物催化过程视为能够形成与环从自然界中筛选所需要的菌种是目前工业生物境协调的产业体系的现实技术。美国政府的一份催化剂技术的主要特点，大部分成功的高产工业化世纪发展规划提出，到年，通过生物催化菌株是从自然界筛选得到的野生型菌株。但是目前!#!"!"技术，实现化学工业的原料、水资源及能量的消耗人类筛选生物催化剂的范围十分有限，仅占微生物［］降低$"%，污染物排放和污染扩散减少$"%##。总数的"J#%!#%，需要拓展筛选的范围。这将对包括化学工业、医药工业及农业在内的各产美国、日本、欧洲等国对新来源的菌种（包括业带来极其深远的影响。在欧洲，传统化工产品市极端微生物与未培养微生物）的研究非常重视，特场正逐渐被生物催化和生物转化的产品所取代。别是耐热、耐酸碱、耐盐和耐有机溶剂等的极端微生物催化与生物转化应用于大规模化学品生产生物在工业生物催化应用上引起了人们巨大的兴已初见端倪，如农用化学品、精细化学品、大宗化趣。如能提高生物催化反应温度，将会大大提高反学品、药物及高分子材料等领域。年应效率，缩短反应时间，降低成本。目前酶催化的!""!&’())’*+,在重点综述了最适宜温度为室温，如能提高到以上，将会-../0((12’3525+25265+’17*2+8+#!"K49:［］#!个已工业化的生物催化和转化过程，近年来使目前的生物催化工艺反应效率提高倍，#!;
!"!H"呈现快速增长的趋势。美国该行业的产值已达!""大大降低成本。美国政府的一份研究规划中指出，［］［］#$!#<##亿美元，超过了生物医药行业。到年可实现酶在下催化反应。欧盟!"!"#$"K全球许多公司正投入大量资金用于生物催化的年启动了一项研究“极端细胞工厂”计划。#;;G研发，试图对化学品进行廉价生产及开发一些新的中国也将极端微生物列入年度“”计划指!""D;G$化学品生产路线，并已开发出一些工业生物催化与南。见表。#生物转化过程。在日本，三菱化纤、协和发酵和味如表所示，极端微生物（酶）目前已经在工业#之素等公司已开发了许多新筛选的菌种及酶用于工上得到一些应用，但是应用面仍比较狭窄。未来极业生物催化与生物转化过程，使得生物催化和化学端微生物的主要研究方向为极端微生物的功能基因合成相结合形成了一个独特的研究热点。欧洲的组学、蛋白质组学和转录组学，揭示微生物或酶在、、、及等大型跨极端环境下保持稳定性的分子基础，为开发新的生6-&=>&?@+2A)>10BB)C+7*19万方数据物催化工艺打下基础。国公司已纷纷转向工业生物催化与生物转化领域，-----------------------页面3-----------------------第期卢定强等：生物催化与生物转化的研究进展··
%,"H［］表极端微生物（酶）的应用!"!类型生长特点酶应用嗜热温度!"#$（嗜高热）和蛋白酶洗涤剂、食品、饲料、酿造等温度%#!"#$（嗜热）糖基水解酶淀粉、纤维素、几丁、果胶的加工几丁酶几丁的修饰，用于食品木聚糖酶造纸漂白脂酶、酯酶洗涤剂、拆分&’(聚合酶)*+脱氢酶氧化反应嗜寒温度"!,$蛋白酶洗涤剂、食品淀粉酶洗涤剂纤维素酶洗涤剂、饲料、纺织脱氢酶生物传感器脂酶洗涤剂、食品、化妆品嗜盐高盐（／）蛋白酶多肽合成-!,./01’2*0脱氢酶有机相生物催化嗜碱4!5蛋白酶、纤维素酶
洗涤剂、食品、饲料3嗜酸4淀粉酶、糖化酶淀粉加工3"-!6蛋白酶、纤维素酶饲料氧化酶煤炭脱硫微生物基因组学的发展也非常迅速，至少"%和蛋白质组学提供的大量结构与功能的信息，传统种微生物的基因组测序已完成，另外还有大约-##的理性分子设计方法在实践中的潜力也开始展露。种微生物基因组测序即将完成。测序工作的努力已这些技术在增加酶的反应多样性，改变酶的各种性［］!5能等方面已有应用。经揭示了数万个新基因。7生物催化剂改造新技术方面取得的,代谢工程的研究新突破从生物转化的角度，过去年兴起了以对细!#近年来发展起来的体外定向进化技术，大大加胞代谢网络的分析和改造为目的代谢工程。微生物速了人类改造酶原有功能和开发新功能的步伐。欧基因组学和代谢组学的快速发展，对代谢工程有极［］美、日本等许多化学和生物酶制剂公司，如&/8大的推动作用-6。大量新生物化学合成途径的解、和公司均已建立析，为生产化学品创造了前所未有的特殊机会。*9:.;<20’/=/’/>?;@AB:C:C了定向进化实验室。利用基因工程手段，重构代谢途径，抑制代谢分子定向进化技术已被用于上百个酶的进
支路，增强主代谢（产物方向）的代谢流量，从而超［］-#化。如枯草杆菌蛋白酶在有机溶液中（量生产所需要的产物。利用代谢工程手段超量生产D%#E）的活性提高了倍；内酰胺酶的耐抗所需要的化学品现有大量成功的例子，如&FG!H#I&:O@@@2!M菌素浓度提高了倍；胸苷激酶对公司利用基因重组技术将氨基酸生产所需要的<:J/K2L;.:6-###&I新底物（）的利用提高了倍；卡那霉素海因消旋酶基因、海因水解酶基因、氨甲2C<<0/=;>76&I&IMN核苷酸转移酶，在%#!%,$的热稳定性提高了酰水解酶基因重新构建在一起，并实现在大肠杆菌倍；细胞色素酶对完全新底物（过氧化中大量表达，从而大量生产氨基酸。又如在分-##)7,#&I氢）的利用提高了倍；辣根过氧化酶在酵母析酵母细胞的代谢流的基础上，找到关键的节点，,!-#中表达产量提高了倍。通过化学小分子调控关键酶，从而实现，二磷""!%I目前定向进化主要研究方向是提高热稳定性，酸果糖（）的超量生产，并实现了产业化。G&)提高有机溶剂中酶的活性和稳定性，扩大底物的选同时，人们开始对多细胞耦合的复合微生物体择性，改变光学异构体的选择性等。定向计划的核
系进行研究，目的在于通过不同功能的生物催化剂心技术为易错)*+技术、&’(@9OJJ0;C技术及高的协同作用进行更高效的生物转化。如日本研究者M［，］-!--通量筛选技术。通过异种细菌间能源物质(P)的再生，成功地提万方数据随着人们对蛋白质认识的加深，加上基因组学高了消耗(P)生物反应的效率。-----------------------页面4-----------------------··化工进展年第卷+,,"))#"-!国内外生物催化与生物转化的应用性太窄。如其适应底物浓度和产物浓度低、稳定性差、对温度适应性差、耐5值范围太窄、对非天领域4然底物的酶活低等。对基于多酶多细胞反应体系及国内外生物催化主要应用领域为手性化学品、反应过程的理解不够深入。大宗化学品、能源和生物材料等的大规模生产，见该项目开展生物催化与生物转化系统的基础研表。"究，解决一系列涉及共性的理论问题和方法问题，［］表世界主要生物催化产品情况"#并在应用基础研究的平台上，进行技术创新。该项!世界产量产值目主要研究方向如下。产品／·’(／亿元·’($%&&
（）生物催化多样性理论及其实现方法探索(燃料酒精"!)))()#)生物柴油())))#))微生物（酶）催化功能的多样性，需要研究催化功能谷氨酸基因多样性、微生物（酶）的多样性原理、发掘的工*’()))(+)柠檬酸())),)具和理论。开展极端微生物、未培养微生物、共生赖氨酸*’-+).)乳酸"+)+)微生物及已培养微生物的生物多样性、反应多样维生素/,)!#性、催化功能多样性的研究；研究面向生物催化的葡萄糖醛酸+).0+基因组学信息发掘方法，建立生物催化数据库，以抗生素（大宗）-)#+)抗生素（专用）+.+)开拓生物催化剂新来源，拓展对生物多样性认识黄原胶")(!水平。羟基苯丙氨酸*’()()（）催化剂改造的方法学生物催化剂的改造"维生素1)0)("+("目前尚缺乏高效的工具和手段，针对这一影响生物催化实现的瓶颈问题，开展新一代的定向进化方法中国发酵产品的生产从产量方面已经在几个主的研究，研究高效生物催化剂的构效关系，完善分要的产品（如谷氨酸、柠檬酸）达到了世界的前列。子设计，探索各种方法的组合。我国的生物法生产丙烯酰胺取得了巨大的成功，年（）生物系统催化的理论和方法天然生物转
-生产规模已超过万吨。化的高效性及其原子经济性一般由多酶系统和多细.中国重大基础研究项目生物催化的胞系统完成。探索生物系统催化的理论和方法，揭示复杂酶系、代谢网络途径及各种微生物耦合过程研究动态作用机理，解决相应的快速测试方法学基础。中国非常重视生物催化与生物转化的研究。（）生物催化剂适应性原理研究生物催化剂#年国家重大基础研究项目（“”计划）“生适应人工转化条件的规律；研究在人工环境下生物"))-2.-物催化与生物转化中关键问题的基础研究”被科技催化剂分子结构的变化、失活的机理，探讨提高生部正式立项。该项目主要针对生物催化与生物转化物稳定性（活性、耐盐、耐有机溶剂、温度适应性中的几个关键问题。等）的一般性方法。研究与生物催化剂相适应的人（）加快新生物催化剂发现的问题目前筛选工微环境因素、介质工程及生物转化过程强化的方(生物催化剂的范围十分有限，对微生物和酶的多样法；探索催化剂生物特性与人工转化条件相互适应性认识不足。大部分微生物尚不能或没有得到培的规律。养，实际培养的微生物仅占微生物总数的)0(3!（）重要生物催化体系的催化机理研究重要+(3，而实际筛选的范围又要窄得多，而且周期太生物催化反应体系（水解、氧化还原和不对称合成长，偶然性太多。很多产品的生物制造还没有找到等）中酶对底物分子的识别机理、催化活性与反应合适的菌种和酶。
特性；研究氧化还原反应关键的辅酶再生、能量耦（）加快生物催化剂定向改造的问题目前改合机理；研究不对称合成体系的非水相催化的选择"造和发展高效生物催化剂的基本工具和手段仍然比性和活性特点与影响因素。较缺乏。,展望（）提高生物催化剂在工业过程中使用效率的-万方数据问题天然生物催化剂在转化过程的效率低，适用基于微生物和酶的生物催化和生物转化技术具-----------------------页面5-----------------------第期卢定强等：生物催化与生物转化的研究进展··OICB，，，［］有生物安全性相对较好、研发投入较少、周期较短B>+*/S6’TRR62(1+.1*++.>E6’.:*17(+62,F,，，：7)*&$,8%*.*A5?2%,$6DGGKD!H!J!HKG的优势，且中国已形成良好的产业基础，是参与生/0!G海野肇，冈田惠雄［］讲谈社科学部，,Y’((1-.*+(/01*2*E,物技术国际竞争的一个良好的机遇和难得的切入34DGGD点，应成为我国生物技术应用研究的一个战略重（）：!!$*91/.25*’$0(@./62W(:(6’/0T>,U(=-.*/6+62:+:#::(1+.62
4点。发展生物催化与生物转化技术，对国民经济有<**2:5*’6>9:+6.16?2(D!:+$(1+9’$0(@./627189:+’,$62.5*1.6,44重要意义的产品体系（大宗化学品、手性化合物、!BBB，，［］!D>+’66+0*5LFF;61S(>>/0@.8L,F,!"##$%&’)%)*%)%生物能源和生物材料等）提供理论和技术支撑。在(，，：7)*&$,8%*.*DGGD!KIHC!IIO我国全面建设小康社会之时，对物质的需求更加迫/0，，［］，，!K>/0*(@6S(’Q#E.1S%X9??*2+:EY,F,=,)$%,$DGGK切，能源、环境的矛盾十分突出，重视生物催化和：DBB!OBH!!OBJ转化的研究也符合当前国家的发展目标。，，［］，，：!H>/0@.8L%*’8./SF>Q69(’-,F,B2&"#$DGG!HGBDIC!DOC!IX.2S(%,［］，，F,A.)$5+),#*-)*.*2%57)*&$,8%*.*!BBB((/0/0参考文献：ID!KI!!HI!O欧阳平凯生物加工与手性化合物制备［］工业生物催化技,$,!"#$%&’(*’+,-.*+(/01*2*5*’$2(617189:+’.62;’*89/+:618)34
术研讨会，大连，DGGD：：;’*/(::(:<*=6’8:7189:+’.62>9:+6.16?.2.+,;6’.:"’61.:6+.*143［］，，（）!JE//*E,F,!8$9),2.N<%)%$$#)%B$@6DGG!JB!D5*’#/*1*@./$**(’6+.*1618%(A(2*@(1+,!BBC4//))［］，!C-(’+9:A618(1-9’,F,!"##$%&’)%)*%)%+),#*-)*.*，［］，3(//0D$06182(’E$26A(’:F;,F,!"##$%&’)%)*%)%+),#*-)*.*4(/0，：DGGKOD!K!D!C，：DGG!HIHJ!IHB［］，，：!B$*=61%L,F,:#$%56)%7)*&$,8%*.*DGGG!C!H!!OK%(@6.1LM,［］/0F,1*"#%2.*4%5"6&#)2.+),#*-)*.*N3/0DGL’1*28PQ,［］，，：F,B2&"#$DGG!HGBDIK!DIJ，，：7)*&$,8%*.*DGG!DJKID!KIO/0，［］，，：D!"26Z9/01(’P’61/(:QL’1*28,F,:)-&$,8,!BBJ!I，［］3
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