合成吡啶衍生物的新的反应类型的研究本科学位论文.doc

京江学院JINGJIANGCOLLEGEOFJIANGSUUNIVERSITY本科毕业论文合成吡啶衍生物的新的反应类型的研究Newreactiontypesofsyntheticpyridinederivativesresearch学生学号：4111128015学生姓名：张特专业班级：J化工1101指导教师姓名：朱纯银指导教师职称：副教授 摘要：吡啶类化合物是一类具有生物活性的小分子，具有很好的生物活性。在医药应用上,吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效，在药物研发中具有很重要的应用，抗组胺剂非尼腊明，达舒平等都含有吡啶结构。吡啶本身在医药上可以生产头孢立新、黄体酮、氟哌酸等40余种常用医药的合成原料;在农药应用上，吡啶类化合物不仅具有高效的杀虫剂、除草剂，而且开发出高效杀菌剂，并逐渐形成一大类特有的农药系列。当前合成吡啶环结构的主要方法有吡啶氮化物的还原，原料比较特殊，反应优势低。因此寻求合成吡啶的新方法具有重要意义。本论文研究了酮与α，β-不饱和羰基化合物在碘催化下的反应，合成了一系列吡啶衍生物，运用核磁、质谱、红外、单晶衍射、元素分析等方法对吡啶衍生物进行了表征。Abstract:pyridinecompoundsareaclassofsmallmoleculeswithbiologicalactivity,withgoodbiologicalactivity.Onthemedicalapplications,Pyrazolescurativeformanydiseases,drugdiscoveryhasveryimportantapplications,antihistaminessorafenibwaxMing,disopyramideequalitycontainpyridinestructure.Pyridineitselfcanproducecephalexin,progesterone,norfloxacin,morethan40kindsofsyntheticmaterialcommonlyusedmedicineinmedicine;inpesticideapplication,pyridinecompoundsarenotonlyhighlyefficientinsecticides,herbicides,anddevelopefficientsterilizationagents,andgraduallyformedauniquecategoryofpesticide.Thecurrentmainmethodspyridineringstructuresarereducingpyridinenitriderawmaterialisratherspecial,lowreactionadvantages.Therefore,anewmethodforsynthesizingapyridineimportant.Inthisthesis,onewithα,β-unsaturatedcarbonylcompoundinthereactionofiodinecatalyzedsynthesisofaseriesofpyridinederivatives,usingmethodsNMR,MS,IR,diffraction,elementalanalysisofthepyridinederivativesCharacterization. 目录第1章前言……………………………………………………5第2章文献综述…………………………………………………72.1产品的物化性质…………………………………………………72.1.1吡啶……………………………………………………………72.1.22-甲基吡啶……………………………………………………72.1.33一甲基吡啶…………………………………………………82.1.44一甲基吡啶…………………………………………………82.2吡啶及衍生物的合成方法………………………………………82.2.1煤焦油分离提取法……………………………………………82.2.2现代合成法……………………………………………………92.2.2.1以羰基化合物和氨为原料的反应…………………………92.2.2.1.1醛和氨的反应……………………………………………102.2.2.1.2酮和氨为原料的反应……………………………………112.2.2.1.3α、β不饱和酮或醛与氨为原料的反应………………112.2.2.2以醇和氨为原料的反应……………………………………112.2.2.3以不饱和炔与氨为原料的反应……………………………122.2.2.3.1以烯烃为原料的反应……………………………………122.2.2.3.2．2以炔烃为原料的反应…………………………………122.2.2.4以芳胺和氨为原料的反应……………………………………122.2.2.5以烷基吡啶为原料的反应…………………………………132.2.2.6以环状化合物为原料的反应…………………………………132.2.2.6.1以四氢化糠醇与氨的反应………………………………132.2.2.6.2以哌啶为原料的反应………………………………………132.3吡啶衍生物的合成方法…………………………………………132.3.12-甲基吡啶……………………………………………………142.3.23-甲基吡啶……………………………………………………142.3.33,5,6-三氯吡啶-2-酚……………………………………15 2.3.42-氯-5甲基吡啶………………………………………………172.4有关碘催化的有机反应……………………………………………192.4.1醛和乙酐反应形成1,1-二乙酸酯……………………………192.4.2杂环化合物的合成反应…………………………………………192.4.3双吲哚甲烷的合成反应…………………………………………202.4.4对硫化物的氧化反应……………………………………………212.4.5碳-碳的形成反应……………………………………………21第3章吡啶衍生物的的合成及其表征………………………233.1引言………………………………………………………………233.2主要仪器与试剂…………………………………………………233.3原料的制备………………………………………………………243.3.1原料合成的反应路线…………………………………………243.3.2合成的原料……………………………………………………253.3.3编号1的表征…………………………………………………253.4吡啶衍生物的合成………………………………………………273.4.1吡啶衍生物的合成路线及步骤………………………………273.4.2吡啶衍生物的合成……………………………………………283.4.3吡啶衍生物的核磁表征………………………………………29第4章结论………………………………………………………36致谢……………………………………………………37参考文献………………………………………………………38 第1章前言吡啶(C5H5N)是含有一个氮原子的杂环化合物。通常将吡啶及其衍生物统吡啶碱，主要包括吡啶(PY)、2-甲基吡啶(2-MP)、3-甲基吡啶(3-MP)、4-甲吡啶(4-MP)和2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)等。最初吡啶类化合物是由煤焦油中分离出来的，煤高温干馏所得挥发性副产物-煤焦油和焦炉气，从中可分离出吡啶及其衍生物。焦炉气被硫酸吸收后，在生成硫酸铵的同时，使吡啶及其衍生物成盐，通过饱和气，然后用氨气中和，使吡啶及其衍生物饱和出来，冷凝粗品，然后用苯共沸蒸馏脱水，再精馏得产品。这种方法由于煤焦油中吡啶衍生物的含量低，组分复杂，且与沸点相近的许多物质混合存在，为分离提纯增加了难度，同时也提高了产品的成本。随着世界能源结构的变化煤储藏量的减少以及吡啶需求量的日益增加，以煤干馏来获取天然吡啶及其衍生物的方法越来越不能满足市场需求，逐渐被淘汰，被合成法取代。随着需求量的增大,1924年Chichibabin提出了以醛和氨为原料,大批量生产吡啶及其衍生物的工业方法,经过对催化剂的不断改进,产率已由50年代初的40%～50%提高到80%左右。随着石油天然气工业的发展,考虑到原料的成本,又出现了以酮[1]、醇[2-4]、烯烃、炔烃等为原料催化合成吡啶及其衍生物的方法,但工艺尚不成熟而产率较低。目前,世界上95%的吡啶及其衍生物仍以醛和氨作为原料,经催化合成而得。世界吡啶总生产能力超过80kt/a,其产量主要集中在美国、日本和西欧,最大的生产厂商有美国ReilyTar&Chem.公司,Nepera公司,日本大赛璐公司等。我国吡啶产量很少,国内仅有上海焦化厂、首钢焦化厂和抚顺石油二厂等,有少量是从焦油中回收的吡啶,年总产量不足200t,主要用于制药和试剂,少量作溶剂。吡啶及其衍生物是非常重要的化工中间体，广泛应用于医药、农药、饲料、合成橡胶和燃料等，还可用于表面活性剂、食品添加剂等的生产。毗啶是有机合成的重要原料[5] 。在医药工业中，吡啶可以合成青霉素、溴代十五烷基吡啶、烟酸肌醇酯、硫酸胍生、氢化可的松、碘苷、等物质。吡啶还广泛用于在橡胶工业中的硫化促进剂和在纤维生产中的作软化剂和缩合剂；在吡啶还可用在合成树脂和油漆生产上，还是重要的溶剂。2-甲基吡啶可用做溶剂和色谱分析试剂，合成医药、燃料的原料，可以制取化肥增效剂、橡胶促进剂、染料中间体；3-甲基吡啶用于合成烟酸、烟酰胺、维生素B、尼克拉明、杀虫剂等，其中制造烟酸和烟酰胺是3-甲基吡啶的主要用途，烟酸和烟酰胺在医学上有广泛的应用，作为临床常用的药品。此外，烟酸和烟酰胺还是良好的营养强化剂，可作为食品添加剂。3-甲基吡啶可以合成高附加值、专用型的精细化工中间品，还可以用于溶剂、酒精变性剂、树脂中间体、防水剂等。-甲基吡啶4一甲基吡啶主要用于有机合成的原料和溶剂,还可用来制取抗抑郁剂、解毒药,在染料、农药、催化剂、橡胶硫化促进剂和合成树脂等领域应用[6]。随着我国经济的腾飞及精细化工的迅猛发展,国内对毗陡及其衍生物的需求逐年增加。特别是我国由于饲料行业及医药、食品工业的快速发展,对烟酸和烟酞胺的需求量日益增大。但由于原料吡啶的数量和质量都不能满足，只能暂缓建设。至于农药（百革槠、敌草快、毒莠定），需要大量的吡啶，更加受到制约。为缓解国内供需矛盾，研制和生产吡啶迫在眉睫。合成吡啶所需的原料如醛、酮、氨是大宗化工基本原料，国内供应充足，价格低廉。因此，充分利用现有原料，研发具有自主产权的吡啶类化合物生产路线具有重要的意义。本课题就是建立在此基础上开展吡啶的合成及其催化剂的研究，初步探索一个合成吡啶类衍生物，为工业开发提供合理的依据。 第2章文献综述随着经济的发展，全球对吡啶类化合物的需求量逐年递增，应用越来越广泛。因此，研究一种容易合成的方法来满足国内外市场对吡啶的需求，具有重大的意义。2.1产品的物化性质2.1.1吡啶分子式C5H5N，结构式为无色或淡黄色液体。易燃,具有令人讨厌的气味。凝固点一42℃,沸点115℃一116℃,相对密度0.9780(25/4Co),折射率1.5092。闪点20℃。能与水、醇、醚、石油醚、油类互溶，易吸收空气中水分，可用苯共沸精馏，也可以用KOH或BaO脱水干燥。与三分子水形成共沸物,沸点92℃一93℃。在空气中的爆炸极限1.8%一12.4%。吡啶的液体及其蒸汽刺激皮肤和粘膜,严重时可引起流泪、咳嗽、不适、眩晕、头痛、疲劳、呼吸频繁、四肢震颤、麻醉和昏睡等症状。1ppm以下时即有强烈的恶臭,3Oppm以上时虽然开始难以接受,但致命中毒的情况并不见。空气中最高允许浓度我国规定4mg/m3。吡啶的其他物理性质如2-1下表：吡啶的物理性质熔点/℃沸点/℃密度（20℃）/（g/cm3）PKa/（25℃，水）溶解度/（g/100g水）水共沸物-41.6115.30.98305.2220（互溶）沸点/℃水/%93.641.32.1.22-甲基吡啶 具有强烈不愉快气味的无色液体,与水及乙醇混溶。相对密度0.952。沸点129℃。熔点一69.℃。闪点36℃。折射率1.4957。毒性和吡啶基本相同。2.1.33一甲基吡啶带微甜味的油状味,沸点143.8℃。熔点一18.3℃。相对密度0.9613。折射率1.5043。可与大多数溶剂互溶。毒性和吡啶基本相同2.1.44一甲基吡啶无色、易燃、易挥发液体,具有不愉快的甜味,不纯物为褐色。溶于水、乙醇和乙醚,相对密度0.9571。沸点144.℃。折射率1.5064。熔点3.7℃。毒性和吡啶基本相同。2.2吡啶及衍生物的合成方法目前吡啶类化合物生产方法主要有煤焦油分离提取法和催化合成法。煤焦油分离提取法产率低、产物纯度差等缺点。目前世界上的吡啶主要是合成法制取。2.2.1煤焦油分离提取法早期吡啶生产的主要方法是煤炼焦油副产品中提取[7]。煤高温干馏所得挥发性副产物—煤焦油和焦炉气,从中可分离出吡啶及其衍生物,主要是吡啶,2-甲基吡啶,3-甲基吡啶,3,4-二甲基吡啶,2,6-二甲基吡啶。焦炉气中吡啶及其衍生物的含量约为04～0.6g/m3,焦炉气被硫酸吸收后,在生成硫酸铵的同时,使吡啶及其衍生物成盐,通过饱和器,吡啶及其衍生物的回收率为90%～95%,尾气中其含量仅为002～005g/m3,然后用10%～20%氨气中和,使吡啶及其衍生物分离出来,冷凝得粗产品,含吡啶及其衍生物约60%～63%,最后,用纯苯共沸蒸馏脱水,再精馏,截取110～160℃馏分。煤炼焦时得到的煤气及煤焦油内含有吡啶类化合物，其每吨煤还有吡啶100～150g。但自吡啶合成法工业化以来,由炼焦副产物回收吡啶及其衍生物仅占很小比重,而目前我国吡啶生产仍主要采用此法。 2.2.2现代合成法随着经济的发展，世界能源结构发生“以油代煤”的变化，吡啶来源有限。目前来自煤的天然吡啶产量仅占世界吡啶总产量的5%，95%以上的吡啶由合成法生产[8-9]。2.2.2.1以羰基化合物和氨为原料的反应该方法是目前世界上被广泛应用的工艺方法。采用采用固定床/流动床的多相催化法生产吡啶及其衍生物，并且通过改变原料及进料比，就可以在同一装置中生产出各种吡啶化合物。这一方法被国外广泛应用。不同种类的原料醛、酮以及进料比的不同，合成各种吡啶以及衍生物[10]。如下表2-2表2-2原料及进料比的不同，产物种类及含量的差异进料组成+氨气主要产物乙醛/甲醛吡啶+甲基吡啶乙醛/甲醛/丙醛3-甲基吡啶乙醛/甲醛/丙醛2-甲基吡啶乙醛/甲醛/甲基乙基酮2-甲基吡啶+2,3-二甲基吡啶乙醛/甲醛/丁醛3-乙基吡啶乙醛/甲醛/3-戊酮2-乙基-3甲基吡啶乙醛/丙酮2,4,6，-三甲基吡啶+2,4-二甲基吡啶乙醛2-甲基吡啶+4-甲基吡啶甲酮/丙酮2,6-二甲基吡啶甲酮/丙酮/丙醛2,5-二甲基吡啶甲酮/丙酮3,5-二甲基吡啶 丙烯醛3-甲基吡啶+吡啶丁烯醛/丙酮2,4-二甲基吡啶丙醛2-二乙基吡啶该法通常采用经金属离子改性的三氧化二铝和沸石分子筛，如五元环型沸石ZSM-5、ZSM-1l、ZSM-35．HY、H-β、SAPO-11以及MCM-22等作催化剂，在气固相中进行反应。这些沸石稳定性、再生活性及择形选择性均较好。2.2.2.1.1醛和氨的反应以醛和氨为原料，可以通过改变进料比以及使用不同的醛来得到不同的吡啶化合物。具体的产物分布与使用的原料和反应条件及催化剂的组成有关。，因为甲醛、乙醛是基本的化工原料，来源充足且价格低，所以工业上普遍采用甲醛、乙醛和氨气为原料合成吡啶及衍生物。反应的化学方程式为当反应物为乙醛、甲醛和氨气时，若加入少量的丙醛，可以提高3-甲基吡啶的产率。但若过量，则会使总产率降低[11]，表2-3中列出反应4小时的结果。表2-3加入丙醛对产物的影响乙醛：甲醛：丙醛吡啶、3-甲基吡啶的产率吡啶：3-甲基吡啶（质量比）1:2:083.152.19440.9:2:0.183.351.30140.8:2：0.276.840.8090 0.7:2:0.366.450.5510除了加丙醛外，还可以加入甲醇、丙酮、乙酰胺、丁醛等化合物来改变吡啶及衍生物的相互产率关系。通常在氮气存在的情况下，先把催化剂加热至400~470℃，并将并将乙醛、甲醛(40%）水溶液)和氨预热至120℃一150℃后再引入反应器,经催化缩合得到吡啶及衍生物。当甲醛、乙醛和氨的摩尔比为1:2:4时,主要生成吡啶[12-13]和3-甲基吡啶，二种产物的比例取决于甲醛和乙醛的摩尔配比。2.2.2.1.2酮和氨为原料的反应可以用醛（甲醛、乙醛、丙醛）、酮（丙酮、3-戊酮）氨为原料来合成吡啶衍生物。RomaRaoAV等[14]报道了丙酮、甲醛和氨为原料,用经改性的ZSM一5为催化剂,在420℃、0.IMPa下选择性合成2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶,通过多种催化剂的研究表明Pb-ZSM-5活性最佳,该反应中丙酮的转化率可达50%-60%,生成20%-47%的2-甲基吡啶。如果以乙醛和氨气为原料,反应可在常压、350℃一500℃、以AL2O3作催化剂,并以金属氧化物作助催化剂,反应器出来的气体冷凝后,经脱水、分馏和精馏,所得产品为2-甲基吡啶和4-甲基吡啶,纯度达99.2%-99.5%,产率为40%-60%,其中两种异构体约各占一半。2.2.2.1.3α、β不饱和酮或醛与氨为原料的反应用丙烯醛、丙酮、氨为原料，可以生成2-甲基吡啶；此外，丙烯醛与氨气预热后进入反应器,在常压、350-500℃,以AL2O3作催化剂,并以金属氧化物作助催化剂,则主要生成3一甲基吡啶及少量的吡啶。其它的醛及酮或其化合物与氨反应,亦可得到烷基吡啶,若只用丙酮与氨反应,则可得到2,4,6一三甲基吡啶。2.2.2.2以醇和氨为原料的反应用含碳原子数为1-4的醇为原料与氨反应,通过氧化、脱水环化和脱氢作用可合成吡啶及其衍生物[15-16]。虽然该反应也采用经改性的ZSM-5作催化剂,但反应收率较低。这是因为醇首先需氧化成醛,然后与氨作用合成吡啶。这就使在相同条件下以醇为原料的反应产率相对较低。此外,JooHong Choi提出以四氢糠醇为原料,与氨经催化反应亦可得到吡啶[17]。表2-4醇与氨反应合成吡啶及其衍生物反应物摩尔比催化剂温度/℃主产物收率/wt%C2H2OH:HCHO:NH21:0.8:1.5Pb-ZSM-5420吡啶3-甲基吡啶228.2C2H2OH:HCHO:NH2:O23:1:6:9Cd-ZSM-5377吡啶3-甲基吡啶16.54.12.2.2.3以不饱和炔与氨为原料的反应2.2.2.3.1以烯烃为原料的反应烯烃与氨经催化反应生成吡啶及其衍生物的反应，目前有两种方法：一是烯烃与氨经催化反应生成吡啶及其衍生物的反应，可经由两种途径，一是烯烃先在多相催化剂上高选择性地转化为丙烯醛，然后再与氨缩合生成吡啶及其衍生物，采用载钯催化剂并在原料中加入丙酮和丙醛可使产率达到70％；另一方法是采用硅铝酸盐和碲的氧化物为催化剂，烯烃直接通过氨氧化一步合成吡啶及其衍生物，但产率较低。日本钢铁化学(株式)会社将乙烯通入含二价钯盐的氨水中，生成2-甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶的混合物，二者生成的比例与反应时间、压力和催化剂的浓度有关。当所需原料为：乙烯1..5t,氨0．6t及合理的消耗钯时，生成lt产物中含有2-甲基吡啶0．18t，2-甲基-5-乙基吡啶0．2t。2.2.2.3.2．2以炔烃为原料的反应反应在350℃～550℃下进行，通常采用氧化铝或硅(氧化铝掺杂二价或三价金属的氧化物、卤化物或磷酸盐)作催化剂。如采用镉盐／AL2O3为催化剂，镉盐通常用磷酸镉，但其选择性随温度的变化而波动。我国和前苏联对此工艺进行过研究，虽已实现工业化，但因产品分离困难，成本较高，环境污染严重而停产。2.2.2.4以芳胺和氨为原料的反应 芳胺如苯胺或甲基苯胺等，在高温高压酸性催化剂ZSM-5作用下，经异构和重排反应，可生成甲基吡啶，主要是2-甲基吡啶[18]。例如，在510℃、2．9MPa下，以HZSM-5作为催化剂，氨与苯胺的摩尔比为8：l时，可生成2-甲基吡啶，但产率仅13％，且催化剂因结焦而很快失活，副产物主要为乙腈和喹啉、吲哚等稠环化合物。除芳胺外，苯酚和二腈(如2-甲基戊二腈)也可与氨作用，在ZSM-5或Pd/Si02催化下，分别生成2-甲基吡啶和3-甲基吡啶。2.2.2.5以烷基吡啶为原料的反应[19]烷基吡啶可通过脱烷基作用合成吡啶。这类反应多在高温、氢或者水蒸气或水蒸气的条件下，可以用催化剂或者不用催化剂等情况下进行，未反应的烷基吡啶可以重复使用。例如将1:16:12的3-甲基吡啶、水蒸气和空气的混合物通过催化剂V-Cr-Ag-TiO2,，反应温度为450℃，吡啶的产率为88.4%，甲基吡啶转化率为98.5%。相比之下，若用TiO2作催化剂，吡啶的产率为75.9%，甲基吡啶转化率为87.7%。2.2.2.6以环状化合物为原料的反应2.2.2.6.1以四氢化糠醇与氨的反应反应温度为500℃，在MoO3--AL2O3催化作用下，可以合成羟氨化合物。在经过脱水脱氢反应可以得到吡啶，吡啶的产率达45%。2.2.2.6.2以哌啶为原料的反应可以用Pd-SiO2作催化剂，吡啶的产率可以达到96%。但是哌啶来源不足，所以此反应没有实际价值。2.3吡啶衍生物的合成方法 2.3.12-甲基吡啶2-甲基吡啶又称2-皮考林，具有强烈的不愉快的吡啶气味的五色油状液体。熔点-70℃，沸点128℃-129℃，蒸汽相对密度3.2，折射率1.500。溶于乙醚、丙酮，与水以及乙醇混溶[20]。2-甲基吡啶的合成方法：（1）在羰基化合物与氨合成吡啶的过程中，有少量的2-甲基吡啶产出。（2）工业上采用最多的方法是帝斯曼（DSM）公司采用的丙烯腈与丙酮的反应工艺。丙烯腈与丙酮反应生成2-甲基吡啶：(3)恒基化工有限公司研发出用乙炔合成2-甲基吡啶：在室温和负压的条件下将催化剂混合物加入反应器。首先在压力为0.1MPa，温度为120℃-170℃在真空状态下加入没有氧气的乙炔气。然后控制温度为120℃-210℃，压力为0.6-2.0MPa，继续加乙炔气。当压力达到2.0MPa时反应结束，降温到40℃，可以得到纯度90%以上2-甲基吡啶的粗品。乙炔与氨合成2-甲基吡啶：2.3.23-甲基吡啶3-甲基吡啶，无色液体，有不愉快的气味。相对密度0.96，沸点413.5℃，熔点-17.7℃，饱和蒸汽压（81.3）12.87MPa，蒸汽相对密度3.21，，闪点40℃，引燃温度500℃，爆炸极限1.4%，易溶于水醇醚以及大多数有机溶剂[20]。3-甲基吡啶的合成方法：(1)Chichibabin法是目前生产3-甲基吡啶的主要合成方法，采用流化床，以HZSM-5为催化剂，3-甲基吡啶的产率最高可达50%，吡啶收率可达20%-30%，同时生成有少量的2-甲基吡啶和4-甲基吡啶[21]。(2)丙烯醛与氨反应法[22]以丙烯醛和氨为原料，在SiO2-AL2O3 催化剂存在下采用气固相接触来制备3-甲基吡啶，同时有少量的2-甲基吡啶和4-甲基吡啶。3-甲基吡啶的产率可达40%-50%，同时有5%的2-甲基吡啶和8%4-甲基吡啶。反应方程式如下:(3)乙醇、甲醛与氨反应法[23]以摩尔比为1:0.8:1.5的乙醇乙醇、甲醛与氨为原料，反应温度为42，在ZSM-5(Si/Al=150)与W-ZSM-5催化剂下合成3-甲基吡啶。3-甲基吡啶的产率为18.5%，4-甲基吡啶的产率为10.3%反应方程式如下:2.3.33,5,6-三氯吡啶-2-酚[24-27]以吡啶为原料合成3,5,6-三氯吡啶-2-酚的方法有以下几种：（1）一是吡啶氯化生成二氯吡啶,然后在碱性条件下水解生成吡啶酚,吡啶酚接着氯化生成3,5,6-三氯吡啶-2-酚。反应方程式如下:该法的总收率只有45%,原料利用率低,吡啶氯化选择性低,产物分离提纯困难,吡啶液相氯化容易产生焦油,不利于工业操作和环境保护。而且6-氯 吡啶-2-酚氯化易产生脱羟基反应,影响产物的选择性。该路线工业化的意义不大。（2）吡啶及吡啶衍生物氯化生成四氯吡啶,然后碱性条件下水解合成3,5,6-三氯吡啶-2-酚。反应方程式如下:该法以吡啶先合成单氯化产物2-氯吡啶，然后以2-氯吡啶和副产2,6-二氯吡啶为原料、Fe2O3、Al2O3、SiO2等氧化物为催化剂,在无水条件下加热氯化合成四氯吡啶,生成的四氯吡啶在碱性条件下水解制得三氯吡啶酚,总收率达90%。由于吡啶单氯化产物来源不足,生产规模受到一定程度的限制。（3）吡啶氯化合成五氯吡啶,然后还原生成四氯吡啶,四氯吡啶再水解合成3,5,6-三氯吡啶-2-酚。反应方程式如下:该法以吡啶为原料、活性炭担载氯化钴等金属氯化物为催化剂,300～400℃高温气相氯化合成五氯吡啶,收率达95%。生成的五氯吡啶在乙腈溶剂中,用锌粉在加热回流条件下还原生成四氯吡啶,收率达96%。最后四氯吡啶在氢氧化钾水溶液中,95～100℃下水解、酸化合成3,5,6-三氯吡啶-2-酚,收率达95%。该工艺路线3,5,6-三氯吡啶-2-酚的总收率可达 80%以上。该法收率高,产品的色泽好、纯度高,原料利用率高,环境污染小,是目前最先进的3,5,6-三氯吡啶-2-酚的合成工艺,国外发达国家工业化生产都采用此路线,仅美国道化学公司用于合成毒死蜱的3,5,6-三氯吡啶-2-酚采用该路线生产规模即达2万t/a。2.3.42-氯-5甲基吡啶[28-30]2-氯-5甲基吡啶的合成方法很多，有3-甲基吡啶氧化法、苄胺环合法、重氮化法、熔盐法、环化法等（1）3-甲基吡啶氧化法以3-甲基吡啶为原料，首先用27.5%的双氧水或者过氧乙酸催化氧化得到3-甲基吡啶氧。然后再把3-甲基吡啶氧进行酰氯化合成2-氯-5甲基吡啶。该法容易操作，过程容易控制，生产成本低，但是该方法容易产生2-氯-5甲基吡啶异构体，产品提纯困难。反应方程式如下:为了提高2-氯-5甲基吡啶的产率，可以选用三氯化磷作氯化剂，（Me2CH）2NH(二异丙胺)为吸酸剂，CH2Cl2作溶剂，反应温度在-10℃，整个反应需要55h以上。2-氯-5甲基吡啶的产率为81%，同时有15%的2-氯-3甲基吡啶和1%的3-甲基吡啶生成。（2）苄胺环合法以Ν-苄胺为原料首先与丙醛、乙酐反应合成Ν-苄胺-Ν-丙烯基乙酰胺，然后再将Ν-苄胺-Ν-丙烯基乙酰胺进一步环合得到2-氯-5甲基吡啶。该法合成工艺流程长，原料成本高，苄胺难以分离。反应方程式如下: 为了提高产率，可以选用POCl3作氯化剂，二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂，与二甲基甲酰胺环合，反应温度控制在100℃左右。采用搅拌的办法反应16h，2-氯-5甲基吡啶的产率可以达到65%（3）重氮化法先将3-甲基吡啶与氨基钠反应生成2-氨基-5甲基吡啶，在进行重氮化反应合成2-氯-5甲基吡啶。在非质子性溶剂PhCl中，选用MeONO2(硝酸甲酯)作重氮化及剂，通入HCl气体，2-氨基-5甲基吡啶发生重氮化反应合成2-氯-5甲基吡啶，产率可达87%。反应方程式如下:还有一种方法是将2-氨基-5甲基吡啶溶解在饱和的HCl甲醇溶液中，，选用MeONO2(硝酸甲酯)作重氮化及剂，2-氨基-5甲基吡啶发生重氮化反应合成2-氯-5甲基吡啶，而生成的副产物5-甲基-2-吡啶可再生成2-氯-5甲基吡啶，另一个副产物2-甲氧基-5甲基吡啶，最后总产率可达95%。重氮法工艺要求严格，污染环境，生产费用昂贵。（4）熔融盐法是以2-氨基-5甲基吡啶为原料，与HCl反应生成铵盐，再于熔融的ZnCl2 -KCl混合，通入HCl气体，该反应转换率为15%，纯度达到98%以上。该方法制的2-氯-5甲基吡啶纯度较高。但是反应物的转化率很低，该反应需要在高温低压的条件下进行，危险性很大。反应方程式如下:（5）环化法以几个短链分子为原料，进行缩合反应生成长链分子，或者先把一环状化合物进行开环反应成链状分子，然后经过环化、氯化合成2-氯-5甲基吡啶。该方法反应步骤长、产率低、原料多、生成费用高等缺点。反应方程式如下:2.4有关碘催化的有机反应2.4.1醛和乙酐反应形成1,1-二乙酸酯1,1-二乙酸酯容易制备和裂解，在中性和碱性环境下稳定存在，引起了人们相当的注意。有多种制备和裂解的方法，其中用碘作催化剂是制备1,1-二乙酸酯最常用的方法之一。该反应条件温和，产收率高，酮在这种条件下不反应,利用该反应可在酮存在下选择性保护醛羰基[31]。反应方程式如下:2.4.2杂环化合物的合成反应 一些重要的杂环化合物的合成需要碘作催化剂。在乙醇中，碘能催化氨基二烯酮发生环化并脱水生成2,3,6-三取代吡啶[32]。用碘催化在吡啶溶液中发生环化反应生成相应的产物[33]。反应方程式如下:2.4.3双吲哚甲烷的合成反应吲哚调节生物体内，化学性质很活泼，尤其是C3位表现出较强的负性，具有较强的反应活性，易与亲电试剂反应，它可与醛或酮发生亲电取代反应生合成双吲哚甲烷。该反应一般由酸催化,，Bandga[34]课题组报道在碘催化下在固相和乙腈溶液中吲哚和醛或酮反应生成双吲哚甲烷，反应在常温下进行并且反应几分钟就可以完成，产率高，选择性好。反应方程式如下: 2.4.4对硫化物的氧化反应在杀虫剂和消毒剂中，分子碘所起的化学作用主要是把蛋白质中胱氨酸中的硫基的氧化成二硫化合物。比如在室温下，在吡啶中含有芳香的或者脂肪的硫醇，分子碘能够将刘淳氧化成为相应的二硫化物。反应方程式如下:在碘和水的作用下，硫化物先形成碘硫离子，然后被水解为亚砜，同时生成氢碘酸。在碱性条件下，氢碘酸能够表现出较强的氧化性，将亚砜还原为硫化物，并且生成碘。因此，这个氧化反应必须在碱性条件下进行。其作用原理如下：2.4.5碳-碳的形成反应在碘的催化下，醛可以与烯丙基三甲基硅烷反应生成相对应的含有烯丙基的醇，如果在该反应加入氨基甲酸酯可以生成含有烯丙基的胺化合物。反应过程中生成的产物三甲基硅碘（氢碘酸当做合成子）可以当做一个重要的活性物质，用来活化醛和氨基甲酸酯等。反应方程式如下: 第3章吡啶衍生物的合成及其表征3.1引言吡啶类化合物是一类具有生物活性的小分子，含吡定环结构的化合物对细菌DNA、RNA的合成、脯氨酸-4-羟化酶、磷酸二酯酶Ⅳ、质子泵等具有抑制作用，对植物生长具有调节作用，对血小板激活因子的拮抗作用。吡啶类化合物具有很好的生物活性。在医药应用上,吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效，在药物研发中具有很重要的应用，抗组胺剂非尼腊明，达舒平等都含有吡啶结构。吡啶本身在医药上可以生产头孢立新、黄体酮、氟哌酸等40余种常用医药的合成原料;在农药应用上，吡啶类化合物不仅具有高效的杀虫剂、除草剂，而且开发出高效杀菌剂，并逐渐形成一大类特有的农药系列。当前合成吡啶环结构的主要方法有吡啶氮化物的还原，本实验利用酮与α，β-不饱和羰基化合物在温和条件下反应制备多取代吡啶类化合物，具有反应条件温和，产率高和底物选择范围广等优点。本论文研究了合成吡啶衍生物的新方法，合成了一系列吡啶衍生物，并运用核磁、质谱、红外、单晶衍射、元素分析等方法对吡啶衍生物进行了表征。3.2主要仪器与试剂美国NICOLETNEXUS470FT-IR型傅立叶红外光谱仪，KBr压片，400~4000cm-1；意大利Perkin-Elemer240型元素分析仪；德国BRUKERAC-P400型核磁共振仪，FinniganLCQ型电喷雾质谱（ESI-MS）；DHG-9140A型电热恒温鼓风干箱（上海-恒科技有限公司）；DZF-6051型真空干燥箱（上海一恒科技有限公司）；RE-52C型旋转蒸发器（巩义市予华仪器有限公司）。BS-124S型电子分析天平。反应中所用的溶剂皆为分析纯，用5Å分子筛进行除水处理，所用试剂未加特殊说明直接应用而未经过任何特殊处理。 环己酮（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；氢氧化钠（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；丙酮酸（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；乙酸铵（分析纯，上海化学试剂有限公司）；乙醇（分析纯，上海中试化工总公司）；甲醇（分析纯，上海中试化工总公司）；乙腈（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；乙酸乙酯（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；200-300目柱层析硅胶（国药集团化学试剂有限公司）；二氯甲烷（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；石油醚（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；乙醚（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；碘（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；吡咯烷（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；苯甲醛等（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）3.3原料的制备3.3.1原料合成的反应路线称取5g丙酮酸（M=88g/mol）约56.8mmol和6.025g（106g/mol）约56.8mmol苯甲醛，溶于3ml甲醇中，冰浴磁力搅拌，将4.752g氢氧化钾溶于21ml甲醇中，现将三分之二的氢氧化钾溶液滴入上述溶液中，移除冰浴，再将剩下的三分之一快速移到上述溶液中，溶液迅速变成酒红色，将反应在30℃下反应一小时，溶液变成了黄色乳浊液，0℃隔夜搅拌，将反应后的产物抽滤，用甲醇洗三次，再用丙酮洗一次，得到10g左右黄色固体。在0℃下，将12ml乙酰氯边搅拌边滴加到65ml甲醇中，将第一步的产物加到上述溶液中，搅拌30分钟后，移除冰浴再常温搅拌2小时，在70℃ 回流，直到白色无机盐析出，TLC检测，有很浓的产物点，用乙酸乙酯和水萃取，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到5.17g黄色固体，产率65%。3.3.2合成的原料编号底物原料123453.3.3编号1原料的表征红外： 2956cm-1处的吸收峰是碳碳双键伸缩振动吸收峰，2846cm-1处的弱的吸收峰，归属于配体甲基上的C-H的伸缩振动吸收峰。1737cm-1和1689cm-1处的吸收峰归属于酯基上和羰基上的的C=O伸缩振动吸收。1600cm-1上的的吸收峰归属于苯环上的C-H的伸缩振动峰。核磁： 1HNMR(400MHz,CDCl3)7.91(d,J=16.1Hz,1H)，7.68(d,J=1.5Hz,1H)，7.66(t,J=1.8Hz,1H)，7.55-7.31(m,4H)，3.97(s,3H)核磁共振技术是鉴定分子结构的重要手段，采用NMR技术可以测定分在氘代溶剂中的结构，从核磁共振的谱图上可以获得分子所处的化学环境，进一步分析可以得出分子的结构。我们测定了配体分子的氢谱。根据原料的1HNMR谱图的积分曲线、峰形和化学位移判定甲酯中-CH3的氢峰出现在δ=3.97ppm左右；而双键键C-H处的氢同时受到羰基和苯环的屏蔽作用，电子云密度下降，使得化学位移向低场偏移，化学位移数增加，此时的氢峰出现在δ=7.9ppm左右；双键键另一个C-H的氢峰出现在δ=7.6ppm左右，苯环上的邻位和键位的氢峰出现在δ=7.35-7.5ppm，苯环上的对位的氢峰出现在δ=7.5ppm左右。3.4吡啶衍生物的合成3.4.1吡啶衍生物的合成路线及步骤 称取原料1（190mg），环己酮120mg，吡咯烷15mg，碘51mg，乙酸铵80mg，甲醇作溶剂，在氧气的环境下，常温搅拌24h，TLC检测，确定反应已结束。用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到227mg白色产物，产率为85%3.4.2吡啶衍生物的合成编号原料产物1234 53.4.3吡啶衍生物的核磁表征产物1 Petroleumether/ethylacetate=2:1,76%yield(215mg),whitesolid,Mp119-120℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.77(s,1H),7.35-7.41(m,3H),7.23-7.26(m,2H),3.93(s,3H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),1.84-1.90(m,2H),1.64-1.72(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)d166.0,158.3,150.2,144.6,138.3,134.1,128.3,127.9,123.4,52.6,33.1,27.6,22.5,22.4.MS(ESI,m/z)268.3(M+H+),290.3(M+Na+).IR(film)v/cm-12947(s),1711(vs),1583(m),1454(m),1248(vs),1130(s),702(s).Anal.calcdforC17H17NO2:C,76.38;H,6.41;N,5.24.Found:C,76.31;H,6.34;N,5.32.产物2 Petroleumether/ethylacetate=2:1,66%yield(336mg),whitesolid,Mp99-100℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.76(s,1H),7.17(5)-7.18(0)(m,2H),6.90-6.92(m,2H),3.92(s,3H),3.80(s, 3H),3.04(t,J=6.4Hz,2H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),1.84-1.87(m,2H),1.66-1.69(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)d166.2,159.4,158.3,150.0,144.6,134.4,130.6,129.7,123.7,113.8,55.2,52.7,33.2,27.9,22.7,22.6.MS(ESI,m/z)298.2(M+H+),320.2(M+Na+).IR(film)v/cm-12940(s),1716(vs),1615(s),1508(vs),1239(vs),1130(s),1031(s),831(m).Anal.calcdforC18H19NO3:C,72.71;H,6.44;N,4.71.Found:C,72.68;H,6.58;N,4.67.产物3 Petroleumether/ethylacetate=2:1,68%yield(164mg),whitesolid,Mp76-77℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.83(s,1H),7.42-7.47(m,1H),7.02-7.16（m，3H）,4.01(s,3H),3.13(t,J=6.4Hz,2H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),1.94-1.97(m,2H),1.77-1.79(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)d166.0,162.5(d,J=245.2Hz),158.7,149.1(d,J=2.6Hz),144.8,140.5(d,J=6.8Hz),134.1,130.1(d,J=8.1Hz),124.2(d,J=2.8Hz),123.3,115.6(d,J=21.8Hz),115.1(d,J=20.7Hz),52.8,33.2,27.7,22.6,22.5.MS(ESI,m/z)286.2(M+H+),308.2(M+Na+).IR(film)v/cm-12961(vs),1723(vs),1445(s),1264(s),1117(m),788(s).Anal.calcdforC17H16FNO2:C,71.56;H,5.65;N,4.91.Found:C,71.43;H,5.57;N,5.11. 产物4Petroleumether/ethylacetate=2:1,72%yield(150mg),whitesolid,Mp1086-107℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.73(s,1H), 7.47-7.50(m,1H),7.40(t,J=1.6Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),3.93(s,3H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.62(t,J=6.4Hz,2H),1.85-1.88(m,2H),1.68-1.71(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)d165.7,158.5,148.6,144.7,140.3,133.9,131.2,131.0,129.9,126.9,123.1,122.3,52.7,33.0,27.5,22.5,22.3.MS(ESI,m/z)346.1(M+H+),368.1(M+Na+).IR(film)v/cm-13055(m),2948(s),1731(vs),1577(s),1423(vs),1355(s),1231(vs),1130(s),1008(m),793(s).Anal.calcdforC17H16BrNO2:C,58.97;H,4.66;N,4.05.Found:C,58.88;H,4.73;N,3.92.产物5 Petroleumether/ethylacetate=2:1,75%yield(188mg),whitesolid,Mp58-59℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.84(s,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),6.94-6.97(m,1H),6.86-6.89(m,1H),6.82-6.83(m,1H),3.99(s,3H),3.85(s,3H),3.11(t,J=6.4Hz,2H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),1.92-1.94(m,2H),1.74-1.77(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)d166.2,159.5,158.5,150.3,144.7,139.9,134.3,129.6,123.5,120.8,114.2,113.5,55.3,52.8,33.3,27.8,22.7,22.6.MS(ESI,m/z)298.2(M+H+),320.2(M+Na+).IR(film)v/cm-13055(w),2944(s),1731(vs),1584(s),1255(s),1038(s),788(m).Anal.calcdforC18H19NO3:C,72.71;H,6.44;N,4.71.Found:C,72.92;H,6.36;N,4.87.第4章结论 1.反应所用的α，β-不饱和酮具有很好的活性，是环化反应的良好底物。2.本实验所用碘作为催化剂，表现出了极高的催化效果，促进了反应的进行。3.催化剂所有的碘不仅是催化剂也是氧化剂，可以将中间产物氧化成最终的产物，大大缩减了反应时间。4.本实验，在温和条件下合成了吡啶类衍生物，优化了先前研究者的实验方案。5本实验合成的吡唑衍生物十分丰富，证明了此反应的可行性致谢本文是在导师朱纯银老师的悉心指导下完成的。陈老师对科研事业的认真和执着，以及精益求精的科学态度将使我受益终生。在完成论文的过程中，我在创新思维、协作精神、科研能力等方面都得到了锻炼，这与陈秋云教授的言传身教，悉心教导密不可分，在此，向陈老师致以深深的敬意和诚挚的谢意。我特别要感谢毕本伟师兄和丁亚师兄，在论文完成的整个过程中，一直给予我宝贵的建议和热情的帮助，才使我的整个毕业设计能够顺利完成。同时要感谢507实验室的师兄师姐和同学们，感谢他们在实验过程中提供的帮助。在此，谨向以上各位及多年来一直关注和帮助我的老师、朋友和亲人致以最真挚的谢意。张特2015年5月、 参考文献：[1]RamaRaoAV,KulkarniSJ,RamachandraRaoR,etal.ApplCatalA[J],1994,111:L101-L108.[2]KulkarniSJ,RamachandraRaoR,SubrahmanyamM,etal.ApplCatalA[J],1994,113:1-7.[3]VanDerGaagFJ,LouterF,OudejansJC,etal.Appl、Catal[J],1986,26:191-201.[4]RamachandraRaoR,SrinivasN,KulkarniSJ,etal.Appl,CatalA[J],1997,161:L37-L42.[5]周焕文，予世镑，工业催纯，2001(3)：26-32[6]蒋渤，卢冠忠，匏东森，杨为民，上海纯Z，2003(4)；45-47[7]周焕文，于世钧，徐杰等，工业催化。2001（3）:26-32[8]GolunskiSE,JaoncksD.ApplCata,1986,(23):1-14[9]沈炎芳，湖北化工，1992,（2）：5-7[10]W09700861[11]US2013843[12]US5395940[13]US6187963[14]RamaRaoAV,KulkarniSJ,R,SubrahmanyMetal.APPLCata1A[J],1994,113:1一7 [15]KulkamiSJ，RamachandraRaoR,SubrahmanyamMea1ApplCatat1994，(113)：1-7．[16]VanDerC-aagFJ，LouterF，OudejamjC，etal．J．Applcatal，1986，(26)：191-01[17]JOOHongChoi.Applcatal,1993,(98)21-31[18]PrimRJCatalToday1997,(37)：103-120．[19]JP81127357[20]王箴，化工辞典，第二版。北京：化工工业出版社，1987,129[21]林超然，化学世界，1986,7:221[22]SatoHiroshi.ChewLett,1994,1;59-62[23]齐轩，冯亚青，倪静，化学工业与工程，2004，（4):52-56[24]杨先贵,刘绍英,李建国等.毒死蜱中间体三氯吡啶酚的合成[J].现代农药,2005,4(5):8-9.[25]唐军,钱旭红,陈卫东等.农药中间体五氯吡啶及其衍生物的制备和反应理论探析[J].农药译丛,1994,16(5):32-36.[26]NielsP,Bekmarksbro.Processforthepreparationof2,3,5,6-tetrachloropyridine[P].US:5599939,1997-02-04.[27]YanmagiwaS,TakabeA.Productionof2,3,5,6-tetrachloropyridine[P].JP:63139169,1988-06-01[28]陈卫东，徐坚，钱旭红等，化学世界，1996，（1）；31-33[29]宣日成，李祖光，吕亚平等，浙江工业大学学报，2003,31（2）；208-21[30]乔萍，闻建平，现代化工，2001,21（12）；23-26[31]DekaN,KalitaDJ,BorahRetal.J.Org.Chem.,1997,62:1563—1564[32]Bagley,M.C.Glover,C.;Chevis,D.Synlett2005,649. [33]Pedras,M.S.C.Tha,M.J.Org.Chem.2005,70,1828.[34]BandgarBP,ShaikhKA.TetrahedronLett.,2003,44:1959—1961