药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。口服或其他非脉管必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以定量下限是标准曲线上的最低浓度点，要求至少能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或cmax的1/10～1/20时的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%～120%范围根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。6．提取回收率应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其结果应一致、精密和可重现。7．质控样品质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。8．质量控制应在生物样品分析方法验证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。生物样品每天测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度多重样本。每个分析批质控样数不得少于未知样品数的5%，且不得少于6个。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许33%的质控样品结果超限。且不得均在同一浓度。如不合格，则该分析批样品测试结果作废。9．测试结果应详细描述所用的分析方法，引用已有的参考文献，提供每天的标准曲线、质控样品及未知样品的结果计算过程。还应提供全部未知样品分析的色谱图，包括全部相关的标准曲线和质控样品的色谱图，以供审查。二、普通制剂（—）受试者的选择对参加生物利用度和生物等效性研究的受试者有一些特殊的要求。1．受试者条件 一般情况选健康男性，特殊情况说明原因，如妇科用药。儿童用药应在成人中进行。具体要求如下。（1）性别为男性。（2）年龄一般要求18～40岁；同一批试验年龄不宜相差10岁或以上。（3）体重与标准体重相差±10%，同一批试验受试者体重应相近，体重单位以千克（kg）计。（4）身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病及代谢异常等病史，并进行健康体检（如检查心电图、血压、心率、肝功能、肾功能、肺功能和血常规等），应无异常。特殊药物还需要检查相应的其他指标，如降血糖药物应检查血糖水平。（5）无过敏史，无体位性低血压史。（6）两周前至试验期间不服用其他任何药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。（7）试验单位应与志愿受试者签署知情同意书。2．受试者的例数 受试者必须具有足够的例数，按有关规定要求18～24例，必要时可增加受试者人数。（二）参比制剂生物利用度和生物等效性研究，必须有参比制剂作对照。参比制剂的安全性和有效性应该合格，参比制剂选择的原则为：进行绝对生物利用度研究时选用上市的静脉注射剂为参比制剂；进行相对生物利用度或生物等效性研究时，应选择国内外同类上市主导产品作为参比制剂。（三）受试制剂受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。（四）试验设计对于两个制剂，即一个为受试制剂，另一个为参比制剂，通常采用双周期两制剂交叉试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。即将受试者随机分成两组，一组先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组先服用参比制剂，后服用受试制剂。两个试验周期之间为洗净期，洗净期应不少于药物的10个半衰期，通常为1周或2周。对于3个制剂，即两个受试制剂和一个参比制剂，此时宜采用3制剂、3周期的二重3×3拉丁方式试验设计。每个周期之间的洗净期通常为1周或2周。取样点对试验的可靠性起着重要作用。服药前取空白血样。一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、分布相和消除相。总采样（不包括空白）不少于12个点。取样—般持续到3～5个半衰期或血药浓度为cmax的1/10～1/20.在不能用血药浓度测定时，可采用其他生物样品进行测定，如尿液，但试验药品与试验方案应符合生物利用度测定要求。（五）服药剂量确定进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。如需使用不相等剂量时，应说明原因，若药物在此剂量范围内符合线性动力学规律，则计算生物利用度时应以剂量校正。（六）研究过程受试者禁食过夜（10小时以上），于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用250ml温开水送服。服药后2小时后方可饮水，4小时后进统一标准餐。受试者于服药后，按要求在不同时间取静脉血。根据需要取血样（血浆、血清或全血），并冷冻贮存，备测。受试者服药后避免剧烈活动。取血样在临床监护室中进行。如受试者有不良反应时应有应急措施，必要时应停止试验。生物等效性首选在禁食状态下进行，但对于空腹给药生物利用度非常低或者出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用药物，可改为餐后给药进行生物等效性试验。（七）药物动力学分析将所得的各受试者不同时间样品的血药浓度数据及平均值与标准差列表并作图，然后分别对各受试者进行有关药物动力学参数求算，并求出参数的平均值和标准差。主要的药物动力学参数为消除半衰期（t1/2）、峰浓度（cmax）、峰时间（tmax）和血药浓度-时间曲线下面积AUC，cmax、tmax用实测值表示，不得生物利用度F应用各个受试者的AUC0→tn和AUC0→∞分别计算，并求其均值与标准差。受试制剂（T）和参比制剂（R）剂量相同时F=（AUC0→tn）T/（AUC0→tn）R×100%F=（AUC0→∞）T/（AUC0→∞）R×100%若受试药物具有线性药物动力学特征时，受试制剂和参比制剂也可采用不同剂量，并按下式予以校正：F=（AUC0→tn）T×DR/[（AUC0→tn）R×DT]×100%F=（AUC0→∞）T×DR/[（AUC0→∞）R×DT]×100%式中，DR为参比制剂的给药剂量；DT为受试制剂的给药剂量。受试制剂和参比制剂中药物的剂量，应按实测含量计算。代谢产物数据：对于前体药物，或由于药物在体在下列情况下，可考虑多次给药达稳态后，用稳态血药浓度估算生物利用度：（1）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；（2）生物利用度个体差异大；（3）缓释、控释制剂；（4）当单次给药后原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法准确测得。多次给药，经等间隔（τ）给药至稳态后，在某一给药间隔时间式中，AUCT和AUCR分别代表受试制剂与参比制剂稳态条件下的AUC.（九）生物等效性评价（药物动力学数据统计分析）应对药物动力学主要参数（如AUC、cmax）进行统计分析，作出生物等效性评价。统计分析先将AUC和cmax数据进行对数转换，然后进行方差分析与双单侧t检验处理，若受试制剂和参比制剂参数AUC的90%可信限落在参比制剂80%～125%范围同普通制剂。2．参比制剂一般应选用国同普通制剂单次给药。4．提供数据（1）列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图。（2）计算各受试者药物动力学参数并求平均值与标准差。cmax、tmax、AUC0→tn、AUC0→∞和F；尽可能提供其他参数如平均滞留时间（MRT）等。（3）临床报告、副作用和不良反应与普通制剂的要求相同。5．生物等效性评价 若受试缓释、控释制剂与参比缓释、控释制剂比较，AUC、cmax符合生物等效性要求，tmax统计上应无显著差异，则认为两种制剂生物等效。若受试缓释、控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生物等效性要求（同普通制剂AUC生物等效性评价）则认为吸收程度生物等效；若cmax有所降低，tmax有所延长，并按“二、普通制剂（九）”进行统计分析，其结果至少有一项指标不符合生物等效时，则表明受试制剂有缓释或控释特征。（二）多次给药双周期交叉试验本试验目的是研究受试缓释、控释制剂与参比制剂多次给药达稳态的速率与程度以及稳态血药浓度的波动情况。1．受试者要求及选择标准同单剂量项下，可继续用单剂量的受试者。受试者至少为18～24例，必要时可以适当增加。参比制剂同单次给药。2．试验设计及过程采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂与参比制剂。对于受试制剂，用拟定的用药剂量和方案。每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时以后晨间服药，服药后继续禁食2～4小时；每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药后继续禁食2～4小时，第二次应在餐前或餐后2小时服药，服药后继续禁食2小时。每次用250ml温开水送服，一般要求服药1～2小时后，方可再饮水。以普通制剂为参比制剂时，按常规用药剂量与方法，但应与缓释、控释受试制剂每日总剂量相等。3．取样点的设计连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3天的谷浓度（cmin），以确定血药浓度是否达稳态。取样点最好安排在不同天的同一时间（一般清晨），以抵消时辰对药物动力学的影响，且便于比较。达稳态后，在最后一剂量间隔内，参照单次给药采样时间点设计，采取足够血样点，测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算有关的药物动力学参数如峰浓度、峰时间、稳态平均血药浓度（cav）和AUCSS等。4．药物动力学数据处理（1）列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图。（2）求出各受试者的cmax、cmin、tmax、cav、AUCSS及各参数的平均值与标准差。cmax、tmax按实测值，cmin一般按最后一剂量间隔服药前与τ时间实测谷浓度的平均值计算，AUCSS按梯形法计算。稳态平均血药浓度可用下式求出cav=AUCSS/t式中，AUCSS是在稳态剂量间隔期间从0～τ时间的血药浓度-时间曲线下的面积；τ是服药间隔时间。（3）计算稳态时的生物利用度F=（AUC）T/（AUC）R×100%F=（AUC）T×DR/（AUC）R×DT×100%SSSSSSSS（4）血药浓度的波动度DF（%）可用下式计算DF=(cmax-cmin)/cav×100%式中，cmax是稳态给药期间最后一个给药剂量的实测药物峰浓度值；cmin是稳态给药期间最后一个给药剂量实测的谷浓度。当参比制剂亦为缓释制剂时，则受试制剂的DF/τ值为不大于参比制剂DF/τ值的143%，当参比制剂为普通制剂时，受试制剂的DF/τ值应显著小于普通制剂。（5）统计学分析和生物等效性评价与缓释、控释制剂单次给药的方法和要求相同。（6）临床报告、副作用和不良反应与普通制剂的要求相同。附录四 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。一、原料药原料药要进行以下试验。（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。1．高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。2．高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。3．强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。（二）加速试验此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30℃，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。（三）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择那一种由研究者自已确定。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。长期试验采用的温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%，或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，是根据国际气候带制定的。国际气候带见下表。附表5 国际气候带计算数据气候带温度/℃Ⅰ温带Ⅱ地中海气21.6候、亚热带Ⅲ干热带26.427.935303522.052256020.0①推算数据温度/℃21RH/%45MKT/℃20.0②RH/%42Ⅳ湿热带26.727.4763070①记录温度。②MKT为平均动力学温度。温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙—希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带，部分地区属湿热带，故长期试验采用温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%，或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，与美、日、欧国际协调委员会（ICH）采用条件基本是一致的。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。二、药物制剂药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验、加速试验与长期试验。（一）影响因素试验药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂，胶囊剂，注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验，高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目见附表。（二）加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6 个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋，塑料安瓿，眼用制剂容器等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件（可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液）进行试验。（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择那一种由研究者自已确定。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度40±5%，或30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择那一种由研究者自已确定。此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。三、稳定性重点考察项目原料药及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。附表6原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表注：有关物质（含降解产物及其他变化所产生的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。 羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节膅蚂羄肅蒃蚁蚃袈荿蚀螆肃莅虿羈袆芁蚈蚈膁膇蚇螀羄蒆蚇袂膀莂蚆羅羂芈螅蚄膈膄螄螇羁蒃螃衿膆葿螂肁聿莅螁螁芄芀莈袃肇膆莇羆芃蒅莆蚅肆莁蒅螈芁芇蒅袀肄膃蒄肂袇薂蒃螂膂蒈蒂袄羅莄蒁羆膀芀蒀蚆羃膆葿螈腿蒄蕿袁羂莀薈羃膇芆薇蚃羀节薆袅芅膈薅羇肈蒇薄蚇芄莃薃蝿肆艿薃袂节