女性肺癌流行病学、病因学和分子生物学研究进展论文

　　女性肺癌流行病学、病因学和分子生物学研究进展论文【摘要】随着高吸烟特点的女性人群逐渐到达肺癌高风险的年龄，女性肺癌的发病率和死亡率将进一步上升。吸烟和环境中的烟草烟雾仍是女性肺癌的主要致病因素，女性细胞色素p450酶明显高于男性，而谷胱甘肽-S-转移酶活性低下，使致癌烟草中间产物水平升高，使女性更易罹患肺癌。β雌激素能促进肺成纤维细胞和肺癌细胞增殖，增加HGF分泌，增强肺癌细胞ERE的转录.freelRNA量也显著高于男性20。Ⅱ期解毒酶的常见基因多态型是谷胱甘肽转移酶M1（GSTM1），由于基因缺失，总的人群中40%~60%表现为无效型，GSTM1无效表型与暴露于环境烟草烟雾（EST）的不吸烟女性患肺癌危险性增高有关，有EST且无GSTM1表达的女性与有GSTM1表达的女性相比，其OR为2.6，危险度随EST暴露的水平而增高，CYP1A1高表达和GSTM1基因无效表型和基因缺失与女性肺癌的危险增加有关21，22。经典的雌激素受体α被认为是与雌激素依赖的肿瘤如乳腺癌和子宫内膜癌有关的一种配子激活的转录因子。尽管一些研究者报道，雌激素受体α在人类肺癌中存在，但其免疫组化的表达率在7%~97%，无确切的临床意义。已证实雌激素具有诱导肺分化和成熟的作用，这可能与位于14号染色体上的雌激素受体β有关，研究表明在人的正常肺组织细胞、成纤维细胞、肺癌细胞中雌激素受体βmRNA以及相应的蛋白均有较高水平的表达，在体外实验中，β-雌二醇对肺癌细胞株和正常肺纤维细胞均有增殖效应，用雌二醇进行孵育，正常肺成纤维细胞增殖增加仅3.8倍，而肺癌传代细胞株增殖增加17倍，在裸鼠体内试验中发现β-雌二醇刺激肿瘤细胞增殖是正常细胞的1.2倍，而此作用能被抗雌激素药物所阻断。Taioli和oore等分析了绝经前后女性肺癌，并与同年龄组的男性肺癌对比，发现绝经前女性比绝经后女性更易患广泛性的病变和腺癌，绝经前女性肺癌相关死亡率与年轻男性相似，而绝经后女性肺癌死亡率低于老年男性。β雌激素在肺癌中的确切作用并不清楚，雌激素可能是CYP1A1表达水平增高的诱因，Thomsem等已经在乳腺癌MDA-MB-2131细胞株中发现，雌激素受体和芳香碳氢化合物受体有交叉表达，雌激素可能调节了多环芳香化合物代谢酶，特别是CYP1A1酶。β-雌二醇还增强了H23、784T肺癌细胞株中雌激素反应元件（estrogenresponsive element，ERE）的转录，这种转录比起在乳腺癌MCF-7细胞株中要弱，但与对照组相比仍达到了显著的统计学差异，并显示出了剂量依赖效应，提示雌激素受体可能与ERE结合，并激活了基因的转录。研究23~25显示雌激素能刺激肺成纤维细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），与空白对照组比较这一作用增加了1倍。HGF已知是支气管黏膜下层的间质细胞产生的旁分泌生长因子，它们作用于正常细胞和新生物的上皮细胞，促进其有丝分裂。HGF基因包含了两个ERE，一个在它的启动因子的区域，另一个在它的第一内含子上。因此，HGF基因为雌激素的下游基因，它与雌激素受体β结合，引发核内信号的传导，导致成纤维细胞增殖。女性可能还有其他潜在的致癌的因素，一些研究显示26，胃泌素多肽（GRP）一种存在于小细胞肺癌和非小细胞肺癌中的自分泌生长因子，通过与GRP受体互相作用，刺激支气管细胞生长，可能为肺发育的调节剂，并能通过刺激细胞增殖而促进恶性肿瘤生长。GRP受体的基因位于X染色体上，女性与男性比较有2个活化的GRPR基因的遗传因子。Shriver报道27，GRPRmRNA在不吸烟女性中的表达占55%，但是在不吸烟男性中表达仅为20%，当人的气道上皮细胞暴露于雌激素中，GRPR的表达水平增高。Seigfried28也证实在肺纤维母细胞中，GRPRmRNA的表达是随着尼古丁的暴露程度而增高，且有学者认为，GRPRmRNA的表达使女性对致癌尼古丁的敏感性增加。化学致癌物诱发的DNA碱基损伤和DNA链断裂，是导致细胞癌变和癌变发展的重要分子事件，DNA修复基因在防止机体受致癌作用的过程中起了重要作用，妇女可能比男性呈现出较低的DNA修复能力（DRC）。1的无效表型增加了K-ras突变的危险33。表皮生长因子受体（EGFR）的突变多发生在东方人种、女性病人、肺泡细胞癌或包含肺泡细胞癌的腺癌和非吸烟者，并预示表皮生长因子受体酪胺酸酶激酶抑制剂治疗有效34~36。ERBB2（HER-2/neortalitypatternsinselectedCentral,EasternandSouthernEuropeancountriesJ.IntJCancer,2004,109(4):598-610.2JemalA,Tietrendsoflongcancer,survivalsanditspredictivefactoronshanghaipopulation.Abstract9thAnnualMeetingofChineseSocietyofClinicalOncology,2006,9:5.5DevesaSS,BrayF,VizcainoAP,etal.Internationallungcancertrendsbyhistologictype:male:femaledifferencesdiminishingandadenocarcinomaratesrisingJ.IntJCancer,2005,117(2):294-299.6GiovinoGA.EpidemiologyoftobaccouseintheUnitedStatesJ. 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